Метформин и артериальное давление

Метформин и артериальное давление

А.Т. Шубина, И.Ю. Демидова, Ю.А. Карпов
Влияние метформина на суточный профиль артериального давления у больных с метаболическим синдромом Х

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ, Москва; кафедра эндокринологии и диабетологии факультета усовершенствования врачей Российского Государственного медицинского университета, Москва.

Цель исследования . Изучить влияние метформина на показатели суточного профиля артериального давления (АД) у больных с метаболическим синдромом Х.

Материал и методы. Обследовали 32 больных (25 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 23 до 64 лет (в среднем 48,5 ± 10,5 года) с индексом массы тела (ИМТ) от 27,1 до 39,8 (в среднем 33,8 ± 4,2 кг/м 2 ) с эссенциальной артериальной гипертонией (АГ) и АД 140—180/90—105 мм рт. ст. В зависимости от типа распределения жира и результатов перорального теста на толерантность к глюкозе больные были разделены на 3 группы: 1-я группа — 9 больных с эссенциальной АГ, висцеральным типом ожирения (отношение окружности талии к окружности бедер — ОТ/ОБ — > 0,85 у женщин и > 0,95 у мужчин) и нарушением толерантности к глюкозе (уровень глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы >7,8 ммоль/л); 2-я группа — 12 больных с эссенциальной АГ, висцеральным типом ожирения и нормальной толерантностью к глюкозе; 3-я группа — 11 больных с эссенциальной АГ, периферическим типом ожирения (индекс ОТ/ОБ 0,9. У больных с НТГ была отмечена прямая взаимосвязь динамики показателей ночного АД со снижением массы тела и уровня глюкозы плазмы крови натощак. В группе больных с периферическим типом ожирения уровень АД в ночные часы и суточный индекс АД на фоне лечения метформином не изменились.

Заключение . У больных с метаболическим синдромом Х метформин снижает АД в ночные часы и способствует восстановлению его суточного ритма. Изменение показателей суточного профиля АД на фоне лечения метформином происходит параллельно с динамикой других проявлений ИР (снижением массы тела и уровня глюкозы плазмы крови натощак).

Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболический синдром Х, толерантность к глюкозе, артериальное давление, метформин.

Основные проявления метаболического синдрома Х — артериальная гипертония (АГ), висцеральный тип ожирения, гиперинсулинемия (ГИ), гипергликемия натощак, или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), и дислипидемия. В основе развития метаболического синдрома Х, как и сахарного диабета II типа, лежит снижение чувствительности тканей к инсулину — инсулинорезистентность (ИР) [1]. ИР и ГИ затрагивают целый ряд механизмов регуляции артериального давления (АД) и могут вносить существенный вклад в развитие АГ [2—5]. В связи с этим определенный интерес представляет изучение гипотензивного эффекта метформина — противодиабетического препарата из группы бигуанидов, основной механизм действия которого связан с повышением чувствительности тканей к инсулину [6].

Целью настоящего исследования было изучение влияния метформина на показатели суточного профиля АД у больных с метаболическим синдромом Х.

Материал и методы

Критериями включения больных в исследование были возраст от 20 до 65 лет, наличие эссенциальной АГ (гипертонической болезни) с уровнем АД по результатам измерения в клинике 140—180/90—105 мм рт. ст., избыточная масса тела (индекс массы тела — ИМТ — > 27 кг/м 2 ). Диагноз эссенциальной АГ устанавливали методом исключения вторичных форм АГ на основании данных анамнеза, клинического, лабораторного и инструментального исследований [7].

Критериями исключения больных из исследования были уровень АД выше 180/105 мм рт. ст., острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, ишемическая болезнь сердца, а также наличие противопоказаний к назначению метформина: нарушение функции печени и почек, гипоксические состояния (сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, анемия различного генеза), злоупотребление алкоголем.

Всего в исследование были включены 32 больных (25 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 23 до 64 лет (в среднем 48,5 ± 10,5 года) с ИМТ от 27,1 до 39,8 (в среднем 33,8 ± 4,2 кг/м 2 ).

В зависимости от типа распределения жировой ткании результатов перорального теста на толерантность к глюкозе больные были разделены на 3 группы: в 1-ю группу были отнесены 9 больных с эссенциальной АГ и висцеральным типом ожирения (отношение окружности талии к окружности бедер — ОТ/ОБ — > 0,85 у женщин и > 0,95 у мужчин) и НТГ (уровень глюкозы плазмы крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы >7,8 ммоль/л); во 2-ю группу — 12 больных с эссенциальной АГ, висцеральным типом ожирения и нормальной толерантностью к глюкозе; в 3-ю группу — 11 больных с эссенциальной АГ, периферическим типом ожирения (индекс ОТ/ОБ 0,9 (подгруппа 2А). У больных с НТГ была отмечена прямая взаимосвязь динамики показателей ночного АД со снижением массы тела и уровня глюкозы плазмы крови натощак.

В группе больных с периферическим типом ожирения уровень АД в ночные часы и суточный индекс АД на фоне лечения метформином не изменились.

Частое сочетание нарушений углеводного, жирового обмена и АГ [8, 9], а также результаты экспериментальных исследований, продемонстрировавшие влияние ИР и ГИ на целый ряд механизмов регуляции АД [2—5], создали предпосылки к изучению гипотензивного эффекта метформина у больных АГ. Однако имеющиеся на сегодняшний день результаты выполненных в этом направлении клинических исследований крайне противоречивы. D. Giugliano и соавт. (1993) отметили статистически значимый гипотензивный эффект метформина у больных АГ с ожирением [10] и сахарным диабетом II типа [11]. В то же время O. Snorgaard и соавт. (1997) не обнаружили влияния метформина на уровень АД у больных как с нормальной, так и с избыточной массой тела [12]. Вместе с тем дифференцированное изучение гипотензивного эффекта метформина у больных с эссенциальной АГ и проявлениями ИР (висцеральное ожирение, НТГ) и у больных с эссенциальной АГ и периферическим типом ожирения ранее не проводилось.

Результаты нашего исследования свидетельству ют, что метформин влияет на суточный профиль АД только у больных с клиническими проявлениями метаболического (инсулинорезистентного) синдрома Х. В то же время в группе сопоставимых по ИМТ больных с эссенциальной АГ и периферическим типом ожирения без признаков нарушения углеводного обмена влияния метформина на уровень АД по данным его суточного мониторинга выявлено не было.

В группе больных с висцеральным типом ожирения и нормальной толерантностью к углеводам (2-я группа) метформин оказывал влияние на уровень АД только у лиц с индексом ОТ/ОБ > 0,9 (подгруппа 2А), тогда как во 2-й группе в целом результаты СМАД были без динамики. Данное обстоятельство, по-видимому, связано с тем, что индекс ОТ/ОБ, использовавшийся в нашем исследовании для оценки типа распределения жировой ткани (висцеральный или периферический тип ожирения), позволяет лишь косвенно судить о количестве жировой ткани в брюшной полости, так как на величину окружности талии могут влиять и другие факторы (толщина подкожного жирового слоя в области живота, тонус мышц передней брюшной стенки). По этой причине в группу лиц с висцеральным типом ожирения могли быть отнесены и некоторые больные с периферическим типом. При использовании менее строгого критерия оценки индекса ОТ/ОБ у женщин (>0,9 вместо >0,85) снижается чувствительность признака, однако увеличивается его специфичность, поэтому вероятность такой систематической ошибки уменьшается.

В нашем исследовании влияние метформина на суточный профиль АД у больных с метаболическим синдромом Х заключалось в снижении уровня ночного АД_д и показателей нагрузки давлением в ночные часы. Данное обстоятельство имеет особенно важное значение, так как ранее было показано, что именно наличие более высокого уровня АД в ночные часы является характерной особенностью суточного профиля АД у больных с эссенциальной АГ и метаболическими нарушениями по сравнению с больными без нарушений углеводного и липидного обмена [13]. Следовательно, влияние ИР на течение АГ может заключаться именно в развитии ночной гипертонии, возможно, в результате нарушения циркадианного ритма активности симпатико-адреналовой системы вследствие ИР и ГИ [14, 15]. На фоне лечения метформином отмечалась коррекция характерных для метаболического синдрома нарушений суточного профиля АД. Изменение уровня АД на фоне лечения метформином происходило параллельно с динамикой других проявлений ИР (снижением массы тела, уровня глюкозы плазмы крови натощак). Следовательно, гипотензивный эффект метформина скорее всего непосредственно связан со снижением ИР и компенсаторной ГИ. Вместе с тем влияние метформина на уровень АД не может объясняться только динамикой массы тела на фоне лечения. Так, у больных подгруппы 2А было отмечено уменьшение индекса времени АДд, несмотря на отсутствие статистически значимого снижения массы тела.

1. У больных с метаболическим синдромом Х метформин снижает АД в ночные часы и способствует восстановлению его суточного ритма.

2. Изменение показателей суточного профиля АД на фоне лечения метформином происходит параллельно с динамикой других проявлений ИР (снижением массы тела и уровня глюкозы плазмы крови натощак).

1. Reaven G.M. Role of Insulin Resistance in Human Disease. Diabetes 1988;37(12):1595—1600.

2. DeFronzo R.A., Dvis P.J. The effect of insulin in renal handling of sodium, potassium, calcium, and phosphate in man. J Clin Invest 1975;55(4):845—55.

3. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities — the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334(6):374—81.

4. Huot S.J., Aronson P.S. Na + — H + exchanger and its role in essential hypertension and diabetes mellitus. Diabetes Care 1991;14(6):521—35.

5. Kamide K., Hori M.T., Zhu J.H., Barrett J.D., Eggena P., Tuck M.L. Insulin-mediated growth in aortic smooth muscle and the vascular renin-angiotensin system. Hypertension 1998; 32(3):482—7.

6. Crofford O.B. Metformin. N Engl J Med 1995;333(9):588—9.

7. Арабидзе Г.Г., Богословский В.А. Неинвазивная диагностика заболеваний, лежащих в основе артериальной гипертонии. Кардиология 1985;25(6):119-22.

8. Modan M., Halkin H., Almog S., et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. J Clin Invest 1985;75(3):809—17.

9. Kanneell W.B., McGee D.L. Diabetes and cardiovascular risk factors: The Framingham Study. Circulation 1979;59(1):8—13.

10. Giugliano D., De Rosa N., Di Maro G. Metformin impoves glucose, lipid metabolism, and reduces blood pressure in hypertensive obese women. Diabetes Care 1993;16(10):1387—90.

11. Giugliano D., Quatraro A., Consoli G., et al. Metformin for obese insulin-treated diabetic patients: improvement in glicaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur J Clin Pharmacol 1993;44(2):107—12.

12. Snorgaard O., Kober L. Carlsen J. The effect of metformin on blood pressure and metabolism in nondiabetic hypertensive patients. J Intren Med 1997;242(5):407—12.

13. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Особенности суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. Клиническая фармакология и терапия 1995;4(3):50—1.

14. Carretta R., Fischetti F. Reduction of blood pressure in obese hyperinsulinaemic hypertensive patient during somatostatin infusion. J Hypertens 1989;7 (Suppl):S196—S197.

Метформин — инструкция по применению таблеток, показания при сахарном диабете 2 типа, побочные эффекты и цена

Фармацевтический рынок пополняется препаратами, которые эффективно снижают уровень глюкозы в крови. Такие лекарства особенно необходимы больным сахарным диабетом, но имеют много побочных эффектов.1957 год пополнил список сразу тремя лекарственными средствами – фенформин, буформин, метформин. Из них только последний препарат прижился и активно используется в клинической практике. Лекарство метформин назначают диабетикам, для лечения синдрома поликистозных яичников, в комплексе с диетой и физическими нагрузками – для снижения массы тела.

Что такое Метформин

Лидирующие позиции в лечении сахарного диабета 2 типа занял Метформин. Он принадлежит к бигуанидам. Это вещества, снижающие уровень глюкозы в крови. Действенность средства доказана временем, практикой применения, о чем свидетельствуют отзывы пациентов. Это единственный медпрепарат, который используется для лечения диабета у детей. У Метформина несколько названий, его продают как Глюкофаж, Сиофор, Глиформин. Это зависит от фирмы-производителя и состава фармсредства.

Состав и форма выпуска

Метформин выпускают в форме таблеток. Они круглые, двояковыпуклые, покрыты кишечнорастворимой оболочкой белого цвета. Фасуется лекарство в блистеры по 10 или по 15 штук. Картонная упаковка одержит 30 таблеток. В таблице указан состав одной капсулы лекарственного средства:

Концентрация действующего вещества

Метформина гидрохлорид (или диметилбигуанид)

Крахмал кукурузный (или картофельный)

Фармакодинамика и фармакокинетика

Метформин тормозит процессы синтеза АТФ (аденозинтрифосфорной кислоты) в митохондриях (специализированных органеллах клетки). Этот процесс оказывает непосредственное влияние на ряд биохимических реакций, связанных с углеводным обменом. Попадая в организм, диметилбигуанид вызывает снижение концентрации сахара за счет нескольких механизмов:

• тормозит глюконеогенез (процесс образования глюкозы из неуглеводных соединений) в печени;
• повышает чувствительность тканей к инсулину;
• улучшает утилизацию глюкозы клетками;
• замедляет процесс всасывания глюкозы в тонком кишечнике.

Под действием лекарства после приема пищи не происходит резкого изменения уровня глюкозы. Лекарственное средство:

1. не вызывает гипогликемию (патологию, связанную с понижением уровня глюкозы);
2. не оказывает действия на синтез инсулина;
3. снижает уровень триглицеридов, липопротеинов низкой плотности в плазме крови;
4. оказывает фибринолитическое (тромборассасывющее) действие за счет подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена (белок, который способствует синтезу фибринолитического фермента).

Абсорбция лекарственного средства происходит из желудочно-кишечного тракта. Стандартная доза медикамента имеет 50-60% биодоступности. Метформин не вступает в реакцию с белками крови. Накапливается вещество в слюнных железах, мышечных тканях, почках, печени. Выводится почками в неизменном виде. Монотерапия метформином по сравнению с другими лекарственными средствами для нормализации уровня сахара снижает:

• риск возникновения инфаркта миокарда;
• частоту летальных исходов у пациентов с диабетом второго типа.

Показания к применению

Этот медикамент входит в список жизненно важных препаратов, утвержденных ВОЗ (Всемирной организацией здравоохранения). Назначают Метформин при таких состояниях, как:

1. Сахарный диабет 2 типа (инсулиновая зависимость). Статистика применения препарата фиксирует снижение смертности пациентов на 30% в сравнении с другими лекарственными средствами, которые назначаются при диабете. Положительная динамика наблюдается у всех больных, особенно у пациентов с избыточным весом.
2. Преддиабет (повышенный риск развития сахарного диабета).
3. Синдром поликистозных яичников. Лекарство начали использовать для лечения СПКЯ на рубеже 80-90-х годов ХХ века. Была выявлена связь этой патологии с гиперсекрецией инсулина, нарушением метаболического ответа тканей на инсулин при нормальной реакции на этот гормон яичников. При включении в комплекс медикаментов диметилбигуанида у 80% женщин, у которых диагностирован поликистоз, наблюдается положительная динамика.
4. Лечение ожирения.
5. Метаболический синдром.

Как принимать­

Таблетки проглатывают целиком, запивают большим количеством воды. Начальная минимальная доза составляет 500 мг 1 раз в сутки, максимальная – 2,5-3 г. Принимать таблетки метформин рекомендуется после ужина или непосредственно перед сном. Дозировку лекарственного средства лучше увеличивать постепенно. Большая начальная доза диметилбигуанида вызывает дисфункцию желудка и нарушает процесс пищеварения. Металлический привкус, тошнота – признаки передозировки на начальных этапах применения фармсредства.

При монотерапии препаратом лучше придерживаться проверенной схемы:

1. В первую неделю лекарство в количестве 500 мг принимают 1 раз.
2. Далее суточную дозу увеличивают до 850-1000 мг и делят ее на 2 приема.
3. При неудовлетворительном течении процессов метаболизма при максимальной дозе 2000 мг к метформину нужно добавить препараты сульфонилмочевины или применять инсулин.
4. Увеличение дозировки зависит от показателей глюкозы. Схема приема подбирается врачом индивидуально.
5. У пожилых пациентов максимальная суточная доза составляет 1000 мг.

Метформин Рихтер

Лекарственное средство из группы гипогликемических препаратов применяется для лечения инсулинозависимых диабетиков, если низкоуглеводная диета и физические нагрузки не дали результата. Производитель – отечественная компания Гедеон Рихтер-Рус ЗАО. Действующее вещество – метформина гидрохлорид, его концентрация 850 или 500 мг. Отпускается по рецепту. Самостоятельное применение фармсредства недопустимо. Препарат противопоказан детям до 18 лет.

Международный эндокринологический журнал 1 (41) 2012

Вернуться к номеру

Метформин как средство патогенетической терапии больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа

Авторы: Карпов Ю.А., профессор, Шубина А.Т., к.м.н., РК НПК Минздравсоцразвития, г. Москва, Россия
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста

В статье дан обзор эффектов метформина (Глюкофаж XR), описано его воздействие на широкий спектр метаболических нарушений, связанных с наличием инсулинорезистентности.

Summary. In the article there is given the review of metformin (Glucophage XR) effects, its impact on wide spectrum of metabolic disorders associated with insulin resistance presence was described.

Резюме. У статті поданий огляд ефектів метформіну (Глюкофаж XR), описаний його вплив на широкий спектр метаболічних порушень, пов’язаних із наявністю інсулінорезистентності.

Сахарный диабет, метформин, эффекты.

Key words: diabetes mellitus, metformin, effects.

Ключові слова: цукровий діабет, метформін, ефекти.

Основой развития метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета 2­го типа (СД 2­го типа) является снижение чувствительности тканей к инсулину — инсулинорезистентность. МС рассматривается как состояние, связанное с повышенным риском развития СД 2­го типа. Вместе с тем уже на этом этапе увеличивается вероятность развития макрососудистых осложнений вследствие атеросклеротических изменений артериального русла. При инсулинорезистентности развивается широкий спектр метаболических нарушений, приводящих к прогрессированию атеросклероза: изменения углеводного, липидного обмена, системы гемостаза, развитие артериальной гипертонии. Методы лечения, направленные на восстановление чувствительности тканей к инсулину, подразделяются на немедикаментозные и медикаментозные. Немедикаментозные методы включают в себя диету, направленную на снижение массы тела, и повышение уровня физической активности. Указанные мероприятия должны быть основой ведения больных с МС и СД 2­го типа с ожирением [1, 2].

В ряде случаев немедикаментозные мероприятия рекомендуется сочетать с лекарственной терапией. При наличии СД 2­го типа, нарушении гликемии натощак препаратом выбора является метформин (Глюкофаж) — пероральный сахароснижающий препарат из группы бигуанидов.

По данным исследования DPP (Diabetes Prevention Program, 2006), у пациентов с высоким риском развития СД 2­го типа на фоне терапии метформином в течение в среднем 2,8 года отмечалось снижение числа новых случаев диабета на 31 % по сравнению с плацебо [2]. По данным исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998), у больных СД 2­го типа с избыточной массой тела метформин (Глюкофаж) не уступал производным сульфонилмочевины по способности обеспечивать компенсацию углеводного обмена. В то же время только у пациентов, получавших Глюкофаж, было отмечено значимое по сравнению с контрольной группой снижение частоты развития макрососудистых осложнений: уменьшение частоты всех сердечно­сосудистых осложнений на 30 %, в том числе риска развития инфаркта миокарда — на 39 %. Смертность от всех причин в группе лечения Глюкофажем снизилась на 36 % [3]. Данное обстоятельство может быть обусловлено воздействием препарата на широкий спектр метаболических нарушений, связанных с наличием инсулинорезистентности.

Влияние метформина на углеводный обмен

В клинической практике для лечения больных СД 2­го типа метформин применяется с 1957 года, он зарекомендовал себя как эффективный антигипергликемический препарат. Основным механизмом действия метформина является подавление продукции глюкозы печенью. Данный эффект препарата обусловлен повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину, в результате чего снижается активность ключевых ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы). Кроме того, метформин потенцирует влияние инсулина на ферменты обмена гликогена (фосфорилазу и гликогенсинтетазу), что приводит к снижению гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена в клетках печени. Таким образом, метформин увеличивает утилизацию и уменьшает продукцию глюкозы печенью, что является важнейшим условием снижения уровня базальной гликемии в течение ночи и натощак.

Кроме того, антигипергликемический эффект метформина (Глюкофаж) частично связан с особенностями его действия в кишечнике. Глюкофаж замедляет транспорт глюкозы в слизистой и серозной оболочках тонкой кишки, а также усиливает процессы анаэробного гликолиза и способствует утилизации некоторого количества глюкозы в стенке кишечника. В результате торможения всасывания глюкозы сглаживаются пики гипергликемии после приемов пищи, что имеет важное значение в достижении компенсации сахарного диабета.

В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому лечение метформином не сопровождается риском развития гипогликемических состояний. Напротив, восстановление чувствительности тканей к инсулину приводит к уменьшению компенсаторной гиперфункции островкового аппарата поджелудочной железы, снижению гиперинсулинемии. Поскольку инсулин обладает выраженным липотропным и антилиполитическим действием, снижение гиперинсулинемии способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы тела у больных сахарным диабетом с ожирением [2].

Влияние метформина на липидный обмен

Основными характеристиками дислипидемии при инсулинорезистентности являются: повышение концентрации триглицеридов (ТГ) крови, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также наличие более мелких и плотных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обладающих высокой степенью атерогенности. Таким образом, для больных с инсулинорезистентностью наиболее характерно наличие дислипидемии IV или IIБ типа.

На фоне лечения метформином отмечается уменьшение нарушений липидного спектра крови, связанных с инсулинорезистентностью. Уровень триглицеридов крови снижается в среднем на 20–30 % [1, 3], главным образом за счет уменьшения содержания в сыворотке крови ЛПОНП. В результате восстановления чувствительности гепатоцитов и их липопротеидлипазы к инсулину продукция ЛПОНП печенью уменьшается, а элиминация — увеличивается. Вы­свобождающиеся из ЛПОНП и ЛПНП под действием липопротеидлипазы апопротеины и фосфолипиды идут на построение ЛПВП. Таким образом, увеличение клиренса ЛПОНП сопровождается повышением образования ЛПВП. Не исключено также, что метформин оказывает прямое влияние на метаболизм ЛПВП в печени путем воздействия на активность печеночной липазы и синтез белка ароА­1.

Некоторое снижение уровня общего холестерина крови (в среднем на 10 %), наблюдающееся на фоне лечения метформином, по­видимому, является вторичным по отношению к снижению уровня ЛПОНП, так как препарат не влияет на синтез холестерина в печени.

Влияние метформина на коагулологические факторы риска

У больных с СД 2­го типа и МС, как правило, отмечается снижение фибринолитической активности крови.

В ряде работ было показано, что метформин уменьшает активность ингибитора тканевого активатора плазминогена 1­го типа и увеличивает фибринолитическую активность крови [5]. Указанные изменения системы фибринолиза, а также влияние метформина на агрегацию тромбоцитов могут способствовать снижению риска тромбообразования и сердечно­сосудистых осложнений.

Артериальная гипертония и метформин

Инсулинорезистентность и возникающая при этом состоянии компенсаторная гиперинсулинемия затрагивают ряд механизмов регуляции артериального давления (АД): повышается тонус симпатоадреналовой системы, увеличивается реабсорбция натрия и воды почками, изменяется мембранный транспорт катионов в гладкомышечных клетках сосудов, нарушается функция эндотелия. Указанные механизмы могут вносить существенный вклад в развитие артериальной гипертонии. Было показано, что для больных с МС и СД 2­го типа характерно нарушение суточного ритма АД и повышение показателей нагрузки давлением во время ночного сна [6, 7]. Считается, что ночная гипертензия у пациентов с инсулинорезистентностью может быть связана с нарушением циркадного ритма симпатической активности под действием гиперинсулинемии и повышенного содержания свободных жирных кислот в плазме крови.

В ряде клинических исследований было отмечено влияние метформина на уровень АД у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе [4] и СД 2­го типа [8]. По нашим данным, у больных с абдоминальным ожирением и нарушением толерантности к глюкозе на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сутв течение 16 недель наряду со снижением массы тела (в среднем на 2,9 кг), улучшением показателей гликемии и липидного обмена отмечалось снижение уровня систолического АД по данным суточного мониторирования как в дневные, так и в ночные часы, а также уменьшение показателей нагрузки давлением в период ночного сна [4].

Метформин и снижение риска онкологических заболеваний

Больные с ожирением и СД 2­го типа имеют повышенный риск развития онкологических заболеваний. На сегодняшний день метформин является единственным противодиабетическим препара­том, на фоне терапии которым было продемонстрировано снижение смертности от онкологических заболеваний. Относительный риск смерти от онкологических заболеваний в группе пациентов, лечившихся производными сульфонилмочевины, был на 30 % выше, а в группе инсулинотерапии — на 90 % выше по сравнению с лечившимися метформином [9, 10]. Один из механизмов антиканцерогенного действия метформина может быть связан со снижением уровня эндогенной гиперинсулинемии. Однако результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что метформин может оказывать непосредственное влияние на внутриклеточные механизмы, препятствующие росту клеток [11].

Возможные побочные эффекты метформина и их профилактика

Самым опасным побочным эффектом бигуанидов является лактацидоз. Однако риск развития лактацидоза на фоне терапии метформином в 20 раз ниже, чем на фоне приема других бигуанидов, что обусловлено различиями в фармакокинетике бигуанидов. Фенформин и буформин накапливаются преимущественно в мышечной ткани, связываются с мембранами митохондрий и подавляют процессы окислительного фосфорилирования, в результате чего происходит переключение аэробного пути метаболизма глюкозы в миоцитах на анаэробный и увеличивается продукция лактата. Кроме того, подавляя процессы глюконеогенеза, бигуаниды замедляют утилизацию лактата в печени. В результате значительно возрастает риск развития спонтанного, т.е. не связанного с гипоксией, лактацидоза. Метформин накапливается преимущественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, но не в мышцах, слабо связывается с мембранами митохондрий и в меньшей степени подавляет их электронно­транспортные системы. Метформин выводится почками, тогда как фенформин — преимущественно печенью, поэтому при сохраненной функции почек метформин не аккумулируется в организме. Фенформин и буформин в настоящее время не применяются, и единственным бигуанидом, нашедшим широкое применение, является метформин. В крупномасштабном исследовании диабета UKPDS среди 342 больных, принимавших метформин (Глюкофаж) в суточной дозе 1700–2550 мг/сут в течение в среднем 10,7 года, ни одного случая развития лактацидоза зарегистрировано не было [3].

Однако необходим строгий учет противопоказаний к назначению метформина. Метформин противопоказан пациентам с хронической почечной недостаточностью: при этом происходит накопление препарата в организме, снижается клиренс лактата и резко увеличивается риск развития лактацидоза. Гипоксические состояния также увеличивают риск лактацидоза, процессы анаэробного гликолиза с образованием молочной кислоты усиливаются, а скорость окисления лактата снижается. По этой причине метформин противопоказан пациентам с сердечно­сосудистой, дыхательной недостаточностью, анемией различного генеза и инфекционными заболеваниями. Метформин также противопоказан больным с нарушением функции печени и при злоупотреблении алкоголем. По данным Food and Drug Administration (США), среди больных, у которых лактацидоз развился на фоне лечения метформином, 64 % имели застойную сердечную недостаточность, 28 % — хроническую почечную недостаточность, 6 % — хроническую легочную патологию, сопровождавшуюся гипоксией, и 17 % были старше 80 лет.

Среди других побочных эффектов метформина следует отметить диспептические явления (диарея, тошнота, металлический вкус во рту, боли в животе, метеоризм). Клинически значимые диарея и тошнота у больных СД 2­го типа на фоне лечения метформином в дозе 2550 мг/сут наблюдались в 8 и 4 % случаев соответственно. Чтобы предотвратить появление жалоб со стороны желудочно­кишечного тракта, увеличение дозы метформина следует осуществлять постепенно. Переносимость препарата улучшается, если принимать его во время еды.

Метформин является препаратом первого выбора при СД 2­го типа и МС с преимущественными нарушениями углеводного обмена [1]. На сегодняшний день имеются доказательства положительного влияния метформина (Глюкофаж) на прогноз: у больных СД 2­го типа было отмечено снижение риска развития не только микрососудистых, но и макрососудистых осложнений, а также смертности от онкологических заболеваний.

Таким образом, в результате многолетнего клинического применения метформин (Глюкофаж) зарекомендовал себя как эффективный препарат, оказывающий воздействие на различные звенья синдрома инсулинорезистентности, что способствует эффективной терапии сахарного диабета 2­го типа.

В Украине зарегистрирован Глюкофаж XR — метформин пролонгированного действия, который:

— принимается 1 раз в сутки 1 ;

— вызывает меньше диспепсий, чем обычная форма метформина 2 .

1 Инструкция по медицинскому применению препарата.
2 Blonde L., Dailey G.E., Jabbour S.A., Reasner C.A., Mills D.J. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets — results of a retrospective cohort study // Curr. Med. Res. Opin. — 2004. — 20. — 565-72.

Впервые опубликовано

в «Русском медицинском журнале», 2010, т. 18, № 2

1. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. — М., 2009.

2. Knowler W.C., Barrett­Connor Е., Fowler S.E. et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. — 2002, Feb 7. — 346(6). — 393­403.

3. Effect of blood­glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — 352. — 854­865.

4. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Влияние метформина на суточный профиль артериального давления у больных с метаболическим синдромом // Международный журнал медицинской практики. — 2001. — № 1. — 33­35.

5. Vague P., Juhan­Vague I., Alessi М.С. et al. Metformin decreases the high plasminogen activator inhibition capaсity, plasma insulin and triglyceride levels in non­diabetic obese subjects // Thromb. Haemost. — 1987. — 57. — 326­328.

6. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Особенности суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями // Клиническая фармакология и терапия. — 1995. — 4(3). — 50­51.

7. Neilsen F.S., Hansen Н.Р., Jacobsen P. et al. Increased sympathetic activity during sleep and nocturnal hypertension in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy // Diabet. Med. — 1999. — 16(7). — 555­562.

8. Giugliano D., Quatraro A., Consoli G., Minei A., Ceriello A., De Rosa N., D’Onofro F. Metformin for obese insulin­treated diabetic patients: improvment in glicaemic control and reduction of metabolic risk factors // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1993. — 44(2). — 107­112.

Источники: http://www.mediasphera.ru/journals/mjmp/2001/1/r1-01-27.htm, http://sovets.net/15949-metformin.html, http://www.mif-ua.com/archive/article/26424