Тромбофлебит и гормональная терапия

ЗГТ и экстрагенитальные заболевания. доказанное к 2013 году

В условиях ежегодно ухудшающейся экологической обстановки, неправильного питания, адинамии, отсутствия правильного режима смены сна и бодрствования жители нашей страны от года к году не становятся здоровее. Распространенность болезней цивилизации неуклонно растет, уже сегодня они занимают лидирующие позиции в структуре женской смертности.

Хронические заболевания, которые требуют длительного (чаще пожизненного) лечения, все чаще встречаются у молодых людей. В настоящее время большинство россиянок к 50-летнему возрасту имеют одно, а то и два экстрагенитальных заболевания и постоянно принимают те или иные ЛС. Данное обстоятельство часто вводит в заблуждение врача женской консультации, когда речь идет о необходимости назначения заместительной гормонотерапии (ЗГТ). Не зная что делать, он (что кривить душой) старается не рекомендовать терапию гормонами. Немалую роль в данной ситуации играют «пережитки социализма». Отказываясь по-новому смотреть на проблему, многие продолжают считать, что «ЗГТ – это дорого, а от климакса не умирают», что «гормоны вредны, от них рак». Подобные заблуждения вкупе с легендами об эффективности «негормонального лечения» сегодня прочно сидят в умах не только пациенток, но и врачей.

Результат такого подхода весьма красноречив: всего 1% жительниц РФ принимают ЗГТ, тогда как в США, Канаде, Европе эта цифра достигает 60% [2]. 19 млн женщин России в возрасте максимальных экономических возможностей остаются без надлежащего лечения. Речь идет не только о типичном климактерическом синдроме, но и о более серьезных расстройствах климактерия: урогенитальных нарушениях, остеопорозе, депрессии. Данные нарушения вкупе с изменениями когнитивных функций и переменами настроения снижают качество жизни как самой пациентки, так и ближайших родственников, делая проблему еще более значимой.

По сей день единственным методом лечения климактерического синдрома (КС), обладающим доказательной базой, остается ЗГТ, эффективность которой достигает 95% [3]. Фитоэстрогены, как и другие «негормональные средства» лечения, не оправдали надежд, а селективные ингибиторы захвата серотонина, имеющие доказанную, но низкую эффективность, могут рассматриваться как альтернатива ЗГТ только в случае абсолютных противопоказаний к последней. Тем не менее остается ряд вопросов, действительно требующих обсуждения и клинических рекомендаций. Особенно это относится к экстрагенитальным заболеваниям.

Тромбоз – это возможный побочный эффект ЗГТ, которым больше всего пугают пациенток. В то же время в шкале оценки риска тромбоза Caprini прием ЗГТ по степени опасности соответствует наличию варикозной болезни, ожирению, возрасту от 41 до 60 лет [5]. Если женщина практически здорова, вероятность возникновения тромбоза расценивается как низкая или умеренная. В таком случае можно смело назначать таблетированные формы ЗГТ. Для большинства пациенток риск тромбоза существенен, но конкретный вклад ЗГТ в его величину не велик. В различных когортных исследованиях максимальное увеличение случаев тромботических осложнений составляет +1 на 1 000 женщин, принимающих перорально эстроген-гестагенные препараты [3, 4]. Для монотерапии данный показатель в 2–2,5 раза ниже, а трансдермально вводимые и предназначенные для местного применения эстрогены не повышают риск возникновения тромбозов [3, 4, 6]. Таким образом, если пациентка имеет повышенный риск тромбоза, для ЗГТ необходимо назначать препараты, не обладающие эффектом первичного прохождения через печень. Среди гестагенов – это внутриматочные системы с левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ) или микронизированный прогестерон, а среди эстрогенов – это гели, пластыри, кремы, внутривлагалищные таблетки или кольца. Если же пациентка уже принимает пероральные формы ЗГТ, то после отмены лечения риск развития тромбоза возвращается к прежнему уровню [4, 6].

ЗГТ и сердечно-сосудистые заболевания

Рак молочной железы (РМЖ) долгое время считался убийцей женщин №1 в мире. Доказательные данные свидетельствуют об обратном: доля РМЖ в общей структуре женской смертности составляет 4%, а для заболеваний сердца и сосудов этот показатель достигает 45% [2]! Возможность применения ЗГТ в отношении пациенток с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) долгое время была предметом дискуссий. Так, по данным нашумевшего в свое время исследования WHI (Women Health Initiative), опубликованном в 2002 г., ЗГТ значительно (на 27%) увеличивала частоту инсультов. В отношении ИБС и гипертонической болезни (ГБ) результаты также не были утешительными. Несколько лет не только медицинская общественность буквально терроризировались «страхами» ЗГТ. А потом… все оказалось не совсем так, а многое – совсем не так! Спустя 4 года был открыт доступ к базам данных. Тогда и выяснилось, что испытания были проведены небезукоризненно, а главное – полученные результаты были истолкованы неверно. Средний возраст пациенток составил 63,5 года, группы были несопоставимы, а анализ данных – поверхностным и неточным. Для ЗГТ использовались только коньюгированные эстрогены и медроксипрогестерон.

В 2007 г., сразу после конгресса по менопаузе, проходившего в Будапеште, были разработаны и изданы новые рекомендации Международного общества по менопаузе (IMS). Выяснилось, что риск инсультов действительно велик только у пациенток, начинавших лечение в возрасте старше 60 лет, а в группе от 50 до 59 лет значительного повышения риска не наблюдалось. В отношении других заболеваний ССС (кроме тромбозов, конечно) повышения риска не было достоверно установлено. Более того, по результатам HERS (the Heart and Estrogen progestogen Replacement Study), риск инсультов вовсе не увеличивается, если лечение начато менее чем через год от появления симптомов ранних климактерических расстройств (КР) [4]. Однако большинство исследователей склоняются к мнению, что при высоком риске инсульта не следует использовать ЗГТ [3].

По данным последних исследований, при длительном применении пероральных препаратов, не содержащих дроспиренон, повышается риск развития артериальной гипертензии (АГ). Однако препараты с трансдермальным путем введения не обладают подобным эффектом, а дроспиренон в составе ЗГТ достоверно снижает уровень АД при АГ и хорошо сочетается с другими антигипертензивными препаратами [7–9]. В действительности, экзогенные эстрогены в перименопаузе благоприятно влияют на интиму сосудов. При приеме ЗГТ достоверно снижается как общий риск развития заболеваний ССС, так и риск неблагоприятных коронарных событий в частности [3, 4]. У женщин, уже перенесших инфаркт, не повышается опасность развития рецидива, а риск возникновения фибрилляции предсердий снижается [10]. Однако терапия эстрогенами не может использоваться в качестве первичной профилактики заболеваний сердца и сосудов [11].

ЗГТ и заболевания печени

Заболевания печени считаются одним из абсолютных противопоказаний к ЗГТ [1]. Эта точка зрения сформировалась еще в 1960-х гг., когда в пионерских исследованиях была показана роль избыточного уровня эстрогенов в формировании внутрипеченочного холестаза у небольшого процента пациенток, использовавших гормональные контрацептивы. Современные препараты ЗГТ не вызывают изменений в клиническом биохимическом анализе крови у здоровых женщин, чего нельзя сказать о больных с активными заболеваниями печени и повышенным уровнем АЛАТ [4, 12]. Для таких больных ЗГТ возможна только в исключительных случаях.

При холестазе применение пероральных форм ЗГТ повышает риск прогрессирования заболевания [4]. Препараты, минующие печеночный кровоток, в данном случае предпочтительны.

При хронических заболеваниях печени влияние ЗГТ неоднозначно. У больных, длительно страдающих гепатитом С, ЗГТ достоверно снижала степень фиброза [13]. При лечении больных билиарным циррозом с помощью трансдермально вводимых препаратов случались эпизоды прогрессирования основного заболевания. Однако они были редки и обратимы при отмене ЗГТ, а общий показатель смертности от заболеваний печени не изменялся [14]. В отношении неалкогольной жировой болезни печени окончательных данных еще не получено.

ЗГТ и постменопаузальный остеопороз

Остеопороз – основная причина переломов трубчатых костей и позвонков женщин в постменопаузе. Ведущим звеном патогенеза данного заболевания является дефицит эстрогенов. Еще 10 лет назад эффективность ЗГТ при остеопорозе не была доказана. Сегодня это патогенетически обоснованная профилактика данного заболевания, имеющая доказательную базу [3, 4]. Однако она не является самым распространенным методом восстановления плотности костной ткани и снижения риска возникновения переломов. В Европе для лечения остеопороза и при высоком риске его, подтвержденном денситометрическим исследованием, чаще применяются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), бисфосфонаты и антагонисты паратгормона, которые имеют приблизительно одинаковый уровень эффективности [15]. Низкие дозы ЗГТ оказывают лучшее лечебное воздействие, чем СМЭР, но последние не повышают риск развития РМЖ у пациенток старше 60 лет [16]. Тем не менее для профилактики остеопороза у женщин с другими климактерическими расстройствами ЗГТ остается оптимальным решением [4].

Резюме и практические рекомендации

Качественный сбор жалоб, анамнеза, общий и специальный осмотр и набор обязательных исследований, а именно: коагулограмма, УЗИ органов малого таза, маммография, общий и биохимический (прежде всего АЛАТ, АСАТ) анализ крови, в большинстве случаев позволяют определить состояние здоровья женщины в перименопаузе и выявить возможные риски при назначении гормонов. При наличии ожирения, варикозной болезни или изменений в коагулограмме необходимо назначить консультацию флеболога, в других спорных случаях лучше поделиться ответственностью с терапевтом.

Желание женщины становится определяющим фактором при назначении лечения. Сегодня нет абсолютных противопоказаний для ЗГТ, есть информированный выбор пациентки. Соотношение рисков и пользы необходимо определять в отношении каждой больной. При следующих состояниях оно всегда крайне неблагоприятно: маточные кровотечения неуточненной этиологии, высокий риск венозных и артериальных тромбозов, гормон-зависимые предраковые состояния или злокачественные новообразования (в т. ч. РМЖ, аденокарцинома матки, гиперплазия с атипией), высокий риск ишемического инсульта, тяжелые заболевания печени и почек с выраженным снижением их функции. В то же время состояния после лечения причин кровотечений (в т. ч. гиперплазии эндометрия без атипии), РМЖ или аденокарциномы матки, наличие миомы и/или мастопатии не являются противопоказаниями для назначения ЗГТ.

Для разработки верного плана лечения необходим индивидуальный подход. Повторное обследование после назначения ЗГТ необходимо проводить планово минимум один раз в год после начала приема ЗГТ. Оно должно включать тот же набор исследований и консультаций, что и при назначении лечения. Основная цель врача – минимизация рисков и оптимизация лечения. При начале лечения необходим подбор минимальной эффективной дозы гормонов и как можно более раннее начало терапии (принцип «окна терапевтических возможностей») [3, 4]. С этой точки зрения особый интерес представляет препарат Анжелик Микро (проходит регистрацию в России), содержащий 0,25 мг дроспиренона и 0,5 мг 17β-эстрадиола, который подтвердил свою эффективность в клинических испытаниях. Перспективность этого и подобных ему препаратов с резко сниженным количеством дроспиренона, а главное, эстрогенов, была продемонстрирована в только что (2013) опубликованном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Genazzani AR et al. В результате этого исследования была показана достаточная эффективность сниженных доз гормонов и высокий уровень безопасности, что позволяет надеяться на возможность его широкого применения, в т. ч. у женщин с экстрагенитальными заболеваниями [17].

В настоящее время наиболее безопасными препаратами ЗГТ для лечения КС у страдающих различными заболеваниями женщин являются эстрогены с трансдермальным путем введения и микронизированный прогестерон [18], или ВМС-ЛНГ.

В первый год и после 5 лет приема ЗГТ повышаются риски, в эти периоды необходимо повышенное внимание к здоровью пациентки. По достижении 60-летнего возраста риски повышаются еще больше и часто встает вопрос об отмене терапии [4]. Информированное решение о прекращении ЗГТ принимает сама пациентка. К сожалению, до 93% женщин после отмены ЗГТ отмечают возвращение симптомов, которые остаются хорошо выраженными в течение первого года и сохраняются до 3 лет после окончания терапии [5], о чем также необходимо сообщить пациентке. Этих сложностей можно избежать при изначальном планировании длительного приема ЗГТ и подборе самых безопасных препаратов.

Тромбофлебит и гормональная терапия

Вопросы патогенеза и профилактики ятрогенных тромботических осложнений при применении заместительной гормональной терапии

А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.В. Акиньшина
ММА имени И.М. Сеченова

Препараты заместительной гормональной терапии (ЗГТ) широко применяются женщинами всего мира в течение нескольких последних десятилетий. Впервые идея об использовании эстрогенов для коррекции климактерического синдрома была выдвинута Geist и Spielman в 1932 г. В 1942 г. FDA (Федеральное управление США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами) впервые разрешило применять эстрогены для лечения наиболее опасных проявлений менопаузы, в том числе и для профилактики остеопороза. В 70-е годы лишь небольшое число женщин принимало эти препараты, однако уже к 90-м годам прошлого столетия ЗГТ завоевала широкие массы населения.

В настоящее время демографические данные свидетельствуют о все возрастающей доле пожилых людей в популяции и об увеличении средней продолжительности жизни в развитых странах. Таким образом, климактерический период составляет до трети общей длительности жизни женщин. Такие общепопуляционные тенденции поставили перед врачами и учеными всего мира задачу по улучшению качества жизни у женщин пожилого возраста.

Первоначально основной целью ЗГТ была борьба с климактерическим синдромом. Позже было отмечено, что у женщин в постменопаузе при понижении концентрации естественных эстрогенов возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний и прогрессирует остеопороз. Известно, что в возрасте до 50 лет женщины в 2 раза реже страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем мужчины, тогда как к 80 годам этот показатель одинаковый для обоих полов. У женщин с преждевременной менопаузой после билатеральной овариэктомии риск сердечно-сосудистых заболеваний повышается в 2 раза по сравнению с женщинами того же возраста до наступления менопаузы. Эти наблюдения легли в основу гипотезы об эффективности ЗГТ не только для лечения климактерического синдрома, но и для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

Кардиоваскулярная патология занимает лидирующую позицию в структуре заболеваемости и смертности у женщин. По данным American Heart Association, ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 500 000 женщин. Начиная с 1984 года, обнаруживается более высокая частота смертей от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин по сравнению с мужчинами, причем разрыв между этими показателями постоянно растет.

Таким образом, вопрос о влиянии заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему становится все более актуальным. В связи с таким широким распространением гормональных препаратов даже незначительное повышение риска, связанное с их применением, может нанести существенный вред здоровью очень большой группе населения.

ЗГТ и венозные тромбозы

Исходя из того, что эстроген-содержащие препараты у женщин в постменопаузе положительно влияют на липидный профиль, было выдвинуто предположение, что ЗГТ может значительно снижать риск развития кардиоваскулярных осложнений. На фоне первых весьма обнадеживающих результатов весьма неожиданными для многих исследователей оказались данные о том, что ЗГТ ассоциируется с повышенным риском тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

Радом исследований 80-90-х годов прошлого века было выявлено увеличение риска венозных тромбозов в 2-4 раза при применении ЗГТ. Позже эти данные были подтверждены в проспективных рандомизированных испытаниях (табл. 1).

При наличии у женщины факторов, предрасполагающих к развитию венозного тромбоза (ожирение, пожилой возраст, перенесенная травма, хирургическое вмешательство, варикозное расширение вен нижних конечностей, эпизоды ВТЭ в анамнезе, онкологические заболевания), применение ЗГТ может спровоцировать значительное увеличение риска развития тромботических осложнений.

Влияние наследственных тромбофилии на риск развития тромботических осложнений при ЗГТ

Было замечено, что риск тромботических осложнений значительно выше в течение первого года ЗГТ (табл. 2).

Тот факт, что как при гормональной контрацепции, так и при ЗГТ частота тромбозов выше в течение первого года, свидетельствует в значительной степени о существовании дополнительных факторов риска, о предрасположенности к развитию тромботических осложнений. Важнейшим фактором, определяющим риск венозных тромбозов при использовании ЗГТ, является наличие скрытой генетической тромбофилии (мутация FV Leiden, мутация протромбина G20210A и др.) и антифосфолипидный синдром (АФС). В связи с этим весьма интересны результаты рандомизированного исследования EVTET [Hoibraaten et al, 2000] по применению ЗГТ у женщин с венозными тромбозами в анамнезе. Исследование прекращено досрочно на основании полученных результатов: частота рецидивов составила 10,7% в группе пациенток с тромбозами в анамнезе на фоне ЗГТ и 2,3% в плацебо-группе. Все случаи тромбозов были отмечены в течение первого года ЗГТ. Большинство женщин с рецидивом венозного тромбоза на фоне приема препаратов имели генетически обусловленные или приобретенные дефекты системы гемостаза.

Риск тромботических осложнений многократно возрастает при наличии мутации FV Leiden (табл. 3).

По данным Lowe et al. (2005), наличие таких дефектов системы гемостаза, как повышение уровня FIX, резистентность к активированному протеину С, низкий уровень антитромбина, протеина С, ассоциируется в среднем с четырехкратным увеличением риска ВТЭ по сравнению со здоровыми женщинами, принимающими препараты ЗГТ.

Таким образом, ЗГТ, также как и комбинированные оральные контрацептивы, обладает синергичным эффектом с генетической и приобретенной тромбофилией в отношении риска развития венозных тромбозов.

Важно отметить, что АФС и генетические формы тромбофилии выявляются у 7-15% женщин и, следовательно, являются одной из ведущих причин развития тромботических осложнений при применении ЗГТ.

Мы обследовали 27 женщин, у которых развились тромботические осложнения на фоне приема ЗГТ. При этом у 75% женщин выявлены акушерские осложнения в анамнезе (синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты). В 100% случаев обнаружены различные генетические формы тромбофилии (гомозиготные формы в 20%, комбинированные — в 80% случаев). В 49% случаев обнаружены маркеры АФС: циркуляция ВА и антитела к кофакторам. Структура тромбофилий представлена в таблице 4.

Следует отметить, что часто при назначении ЗГТ отягощенный акушерский анамнез игнорируется, не говоря уже о скрининговых исследованиях на предмет генетических тромбофилий и маркеров АФС.

Данные последних исследований свидетельствуют о роли наследственной патологии гемостаза и для возникновения атеротромботических осложнений при приеме ЗГТ. Риск атеротромбоза значительно увеличивается при сочетании тромбофилии с другими факторами риска сердечн-ососудистых заболеваний. По данным Rosendaal et al. (2002), риск инфаркта миокарда у курящих женщин с гетерозиготной формой FV Leiden выше в 30 раз, тогда как при отсутствии курения влияние полиморфизма на риск ИМ было незначительным. При наличии мутации FV Leiden и мутации протромбина G20210A не было выявлено повышения риска ИМ при применении ЗГТ, однако, по данным Psaty et al. (2001), при сочетании мутации протромбина G20201A с артериальной гипертензией этот риск повышался в 11 раз. Риск инсульта при применении ЗГТ у женщин с сочетанной мутацией FV Leiden и протромбина G20210A возрастает в 2 раза.

Влияние ЗГТ на риск развития артериальных тромбозов

До 1996 г. существовала позиция о кардиопротективнoм эффекте ЗГТ, что подтвердили ряд исследований (табл. 5). Однако дальнейшие проспективные рандомизированные исследования в большинстве случаев опровергают представления об эффективности ЗГТ как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Ниже приведены данные наиболее крупных проспективных исследований влияния ЗГТ на сердечно-сосудистую систему.

Nurses, Health Study (NHS) (1976—1996) — обсервационное исследование по первичной профилактике сердечнососудистых заболеваний у 86000 женщин в постменопаузе среднего возраста 34-59 лет с помощью ЗГТ.

Результаты: риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 40% меньше при приеме заместительной гормональной терапии чистыми эстрогенами и на 61% меньше при комбинированной ЗГТ по сравнению с нелеченными женщинами.

Данные исследования свидетельствуют о снижении риска заболевания коронарных артерий на 80% только за счет смены образа жизни (отказ от курения, ИМТ 2 , умеренная физическая нагрузка, правильное питание).

Heart and Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) — проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с длительностью применения ЗГТ (1993-1998) для вторичной профилактики повторных инфарктов миокарда у 2763 женщин (средний возраст 66,7 лет) и с ИБС.

Назначали: конъюгированные эстрогены 0,625 мг + 2,5 мг медроксипрогестерон ацетата.

При применении ЗГТ отмечено:

• повышение риска нефатального ИМ и смерти от ИБС в течение первого года терапии;
• снижение риска после трех лет приема ЗГТ;
• отсутствие суммарного влияния ЗГТ на риск ИМ и смерти от ИБС за весь период наблюдения;
• повышение риска венозных тромбозов в 2,7 раза.

ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis). 309 женщин в постменопаузе старше 55 лет с 30% стенозом коронарных артерий были рандомизированы для приема КЭЭ 0,625 мг или КЭЭ 0,625 мг + МПА 2,5 мг в течение 3 лет. Результаты исследования свидетельствуют об отсутствии влияния ЗГТ на структуру пораженных артерий.

Women’s Health Initiative (WHI) — двойное параллельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование первичной профилактики заболеваний коронарных сосудов и оценке соотношения риска и положительных эффектов ЗГГ у здоровых женщин в постменопаузе в возрасте 50-79 лет.

Проводили 2 типа ЗГТ. Первый тип — назначали конъюгированные эстрогены 0,625 мг + 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата 16608 женщинам. При планируемой длительности исследования 8,5 года оно приостановлено через 5,2 года в связи с превышением уровня инвазивного рака молочной железы допустимого значения.

Второй тип — монотерапия КЭЭ (0,625 мг). Препарат назначали 10739 женщинам после гистерэктомии. Исследование досрочно завершено в 2004 году из-за выявления повышенного риска инсульта.

Установлено, что при применении ЗГТ частота заболеваний коронарных сосудов увеличилась на 29%; инсультов — на 41%, венозных тромбозов — в 2 раза, инвазивного рака молочный железы — на 26%, частота остеопоретических поражений снизились на 23%.

Таким образом, ЗГТ неэффективна как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний; при ее применении риск развития инфаркта миокарда возрастает в 2 раза, инсульта — в 2-4 раза.

На основании результатов крупных многоцентровых исследований (HERS, WHI) Американская кардиологическая ассоциация не рекомендует проведение ЗГТ женщинам в постменопаузе для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Патогенетические аспекты тромботических осложнений при ЗГТ

Многочисленные, часто противоречивые, данные о влиянии женских половых гормонов на функции сердечно-сосудистой системы поставили в тупик многих врачей и общественность. Последние клинические испытания свидетельствуют о повышении риска венозных и артериальных тромбозов при применении ЗГТ, в то же время в исследованиях in vitro получены обнадеживающие результаты в пользу вазопротективных и антиатерогенных свойств эстрогенов. Так, естественные эстрогены непосредственно регулируют процессы эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток и фибробластов, ангиогенез. Таким образом, они препятствуют развитию эндотелиальной дисфункции и ремоделированию сосудов — процессов, лежащих в основе патогенеза атеросклероза и тромботических осложнений. Влияние эстрогенов на тонус сосудов может быть негеномным или реализовываться за счет изменения транскрипции генов и связано с активацией синтеза N0, простациклина, cGMP, cAMP, EDHF (эндотелиального гиперполяризующего фактора) и со снижением уровня таких вазоконстрикторных агентов, как ангиотензин II, эндотелин-1, активности и содержания катехоламинов. Так, эстрогены, взаимодействуя со специфическими эстрогеновыми рецепторами α (ЭРα), обеспечивают негеномную активацию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), что обусловливает практически моментальную вазодилатацию. Повышенная продукция N0 может способствовать не только вазодилатации, но и оказывать противовоспалительное и противотромботическое действие за счет ингибирования агрегации тромбоцитов, процессов пролиферации и миграции гладких миоцитов, связывания свободных радикалов кислорода. Эстрогены блокируют митогенный эффект PDGF, AT II, ЕТ-1, IGF-1 на гладкие миоциты. Активируя экспрессию и активность VEGF, эстрогены препятствуют формированию неоинтимы и развитию окклюзионных повреждений сосудов. Кроме того, они реализуют эндотелий-протективное влияние за счет антиоксидантных свойств. Эстрогены и их основные метаболиты тормозят окисление высокоатерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток и апоптоз эндотелиоцитов, индуцированный под действием холестерина и свободных радикалов.

Длительное время ведущей причиной развития атеросклероза и ИБС считалось повышение уровня холестерина и ЛПНП в крови. Гипотеза о кардиопротективных свойствах эстрогенов основывалась на знаниях об их положительном влиянии на липидный спектр. Однако, по данным исследования HERS, риск атеротромботических осложнений при применении ЗГТ возрастает, несмотря на снижение уровня атерогенных липидов на 10-18%.

Такое несоответствие данных экспериментальных исследований о положительном влиянии эстрогенов на сердечно-сосудистую систему и результатов широкомасштабных исследований стало стимулом для изучения патогенетических механизмов действия женских половых гормонов, лежащих в основе их неблагоприятного влияния в отношении тромботических осложнений.

Состав, дозировка и путь введения препаратов ЗГТ могут влиять не только на эффективность, но и на безопасность гормональной терапии. Свойства конъюгированных эстрогенов, наиболее широко применяемых с целью заместительной терапии, значительно отличаются от природных эстрогенов. Так, в состав премарина входят 10 различных эстрогенов (17 β-эстрадиол, эстрон, эквилин), однако только 17 β-эстрадиол является идентичным по химическим и биологическим свойствам эндогенному гормону. Интересно, что эстрон и эстриол не только не ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток, но и блокируют антимитогенный эффект эстрадиола. Учитывая ведущую роль пролиферации и миграции клеток сосудистой стенки в патогенезе атеросклероза, можно сделать очень важный вывод: не все эстрогены обладают вазопротективным эффектом. Однако на сегодняшний день фармакодинамика конъюгированных эстрогенов и их эффекты в клинической практике остаются во многом не ясными.

Натуральные гестагены не оказывают отрицательного влияния на функции эндотелия, тогда как свойства медроксипрогестерона ацетата (МПА), широко используемого в составе препаратов ЗГТ, существенно отличаются от свойств натуральных гестагенов. Этот препарат обладает наибольшей способностью ингибировать экспрессию рецепторов эстрогенов (ЭР), что приобретает особенно важное значение у женщин с уже развившимся атеросклерозом, когда наблюдается значительное уменьшение количества ЭР на эндотелии. Вследствие глюкокортикоидной активности МПА может увеличивать экспрессию рецепторов тромбина на гладких миоцитах и клетках крови и таким образом способствовать развитию тромбозов.

Изучение влияния натуральных эстрогенов, различных форм препаратов (трандермальных, интраназальных, внутриматочных, вагинальных) на риск осложнений при ЗГТ является важнейшей задачей будущих клинических испытаний. Однако стоит отметить, что предположение о том, что отсутствие кардиопротективного эффекта ЗГТ в исследованиях HERS и WHI обусловлено эффектом гестагенно-го компонента в составе препаратов не подтвердилось в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ESPRIT (Estrogen in the prevention of Reinfarction Trial, 2003), включавшего 1017 женщин в возрасте от 50 до 69, перенесших ИМ. В течение 2 лет не было выявлено различий в частоте повторного ИМ при приеме чистого эстрадиола и комбинированных препаратов ЗГТ.

Роль процессов воспаления патогенезе осложнений ЗГТ

В настоящее время доказано, что в патогенезе артериальных и венозных тромбозов ключевую роль играют процессы воспаления. Воспалению отводится ведущее значение на всех этапах развития атеросклероза, включая начальные фазы эндотелиальной дисфункции, миграцию моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов в субэндотелиальный матрикс, формирование атеросклеротической бляшки, ее дестабилизацию и развитие атеротромбоза. Различные маркеры воспаления, включая С-реактивный белок (СРВ), Р-селектин, ICAM-1, IL-6, TNF-α, используются для определения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, оценки тяжести атеросклеротического процесса и риска его осложнений.

Тромбофлебит и гормональная терапия

Cтатьи. Работа с контентом

Обзор прошедших мероприятий

Функциональная диагностика: обмен опытом

Принципы подбора заместительной гормональной терапии

В статье рассмотрены возможности профилактики тромботических осложнений при применении заместительной гормональной терапии с учетом патогенеза развития тромбофилии на фоне применения ЗГТ.

The principle of selection of hormone replacement therapy

The possibilities of prevention of thrombotic complications of the use of hormone replacement therapy based on the pathogenesis of thrombophilia during treatment with HRT are considered.

На фоне первых весьма обнадеживающих результатов, неожиданным для многих исследователей оказалось, что ЗГТ ассоциируется с повышенным риском тромбозов и тромбоэмболических осложнений [1, 2, 3, 4, 5]. При первом изучении побочных эффектов ЗГТ в 1974 году было отмечено некоторое преобладание среди пациентов с венозными тромбозами и тромбоэмболиями женщин, получавших ЗГТ (14% и 8% соответственно) [1].

В более поздних исследованиях был отмечен более высокий риск развития венозных тромбозов (в 2-4 раза выше, чем у женщин, не получающих ЗГТ). В дальнейшем исследования типа «случай-контроль» и проспективные наблюдательные исследования также подтвердили взаимосвязь между ЗГТ и венозными тромбозами [3, 4]. Характерно, что наибольший риск развития венозных тромбозов отмечается в первый год приема ЗГТ. Увеличение частоты тромбозов было обнаружено как при пероральном, так и при трансдермальном пути введения ЗГТ; как при использовании конъюгированных эстрогенов, так и эстрадиола [3, 4].

Противоречивость результатов ранних и поздних исследований, по меньшей мере, обусловлена 3 факторами:

1. несовершенством объективных диагностических методов выявления венозных тромбозов в ранних исследованиях;
2. низкой распространенностью использования ЗГТ в ранних исследованиях, в связи с чем были получены недостоверные результаты в определении разницы относительного риска: так, в ранних исследованиях частота применения ЗГТ среди здоровой популяции женщин составляла 5-6%;
3. отсутствием учета возможного наличия скрытых генетических форм тромбофилии и/или АФС.

Все случаи тромбозов были отмечены в течение первого года ЗГТ. Большинство женщин с рецидивом венозного тромбоза на фоне приема ЗГТ имели генетически обусловленный (мутация фактора V Leiden) или приобретенный (антифосфолипидные антитела) дефект гемостаза. При повторном анализе Оксфордского исследования типа «случай-контроль» риск тромбозов был выше у женщин с резистентностью к АРС. По данным Rosendaal et al., если риск ТГВ при наличии мутации FV Leiden или мутации протромбина G20210А повышается в 4,5 раза, а ЗГТ повышает риск развития венозных тромбозов в 3,6 раз, то при их сочетании отмечается увеличение риска в 11 раз [5, 6]. Таким образом, ЗГТ, также как и КОК, обладает синергичным эффектом с генетической и приобретенной тромбофилией в отношении риска развития венозных тромбозов. Недавно появились сообщения о повышении риска развития инфаркта миокарда у пациенток с мутацией протромбина G 20210А и гипертензией на фоне ЗГТ в 11 раз [7, 8, 9, 10, 11, 12].

При наличии у женщины факторов, предрасполагающих к развитию венозного тромбоза (ожирение, пожилой возраст, перенесенная травма, хирургическое вмешательство, варикозное расширение вен нижних конечностей, эпизоды ВТЭ в анамнезе, онкологические заболевания), применение ЗГТ может спровоцировать значительное увеличение риска развития тромботических осложнений [1, 2, 13, 14].

Тот факт, что как при гормональной контрацепции, так и при ЗГТ частота тромбозов выше в течение первого года, свидетельствует в значительной степени о существовании дополнительных факторов риска, о предрасположенности к развитию тромботических осложнений. Важнейшим фактором, определяющим риск венозных тромбозов при использовании ЗГТ, является наличие скрытой генетической тромбофилии (мутация FV Leiden, мутация протромбина G20210A и др.) и антифосфолипидный синдром (АФС) [1, 2, 3, 6, 10, 15].

В нашем исследовании генетические формы тромбофилии у пациенток с тромботическими или сердечно-сосудистыми осложнениями на фоне приема ЗГТ выявились в 100% случаев (гомозиготные формы около 20%, мультигенные формы тромбофилии — в 74,6% случаев). В 49% случаев обнаруживается циркуляция антифосфолипидных антител.

При этом у 71,4% женщин имеются акушерские осложнения в анамнезе (синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты). К сожалению, часто при назначении ЗГТ отягощенный акушерский анамнез игнорируется, не говоря уже о скрининговых исследованиях на предмет генетических тромбофилий и маркеров АФС.

Влияние генетических факторов на риск развития тромботических осложнений при ЗГТ.

Причиной осложнений при ЗГТ может служить наличие генетической предрасположенности, которая не проявляется клинически, но обусловливает повышенную чувствительность к провоспалительным воздействиям. При этом прием гормонов может стать критически фактором развития тромбозов.

Одной из важнейших причин развития венозного тромбоза является резистентность к активированному протеину С (АРС). Чаще всего она связана с мутацией FV Leiden, кроме того, выявляется при беременности, при применении эстрогенов, при АФС, повышенном уровне фактора VIII. Кроме того, на содержание фактора VIII и на чувствительность к АРС может оказывать влияние полиморфизм генов провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6) и хемокинов (МСР-1).

Возможности профилактики тромботических осложнений ЗГТ.

1. ЗГТ эффективна для лечения климактерического синдрома, предотвращает прогрессирование остеопороза и уменьшает атрофические изменения во влагалище. Ведущим показанием к ЗГТ является коррекция климактерического синдрома. Препараты должны применяться в минимально эффективных дозах и в течение как можно более короткого периода времени. При наличии урогенитальных симптомов методом выбора является применение внутриматочных и вагинальных форм ГЗТ.

2. ЗГТ неэффективна как в отношении первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и сопровождается повышением риска инсультов (на 40%). Только при условии «здорового эндотелия» у относительно молодых женщин в период перименопаузы возможно благоприятное влияние гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему. В условиях атеросклеротического повреждения ЗГТ способствует прогрессированию процессов воспаления и развитию тромботических осложнений.

3. ЗГТ повышает риск развития венозного тромбоза в 3-4 раза. Следует отдавать предпочтение трансдермальным препаратам, т.к. они не увеличивают риск развития венозных тромбозов у здоровых женщин. Однако вопрос об их влиянии на развитие венозных тромбозов у женщин с генетическими тромбофилиями и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний остается открытым.

4. Влияние ЗГТ на систему гемостаза аналогично таковому комбинированных оральных контрацептивов. Однако, учитывая возраст женщин, у которых применяется ЗГТ, и наличие коморбидных состояний, риск развития тромбозов у них в основном выше, чем у молодых пациенток при приеме оральных контрацептивов.

Избежать негативных эффектов ЗГТ возможно лишь при всесторонней оценке факторов риска. Тщательно должен исследоваться как семейный, так и личный тромботический анамнез, а также акушерский анамнез, поскольку до 70% осложненной беременности (синдром потери плода, тяжелые гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) связаны с нарушением системы гемостаза (АФС и наследственными тромбофилиями). Важно учитывать соматический анамнез (наличие мигрени, артериальной гипертензии, неврологических проявлений, болезней почек), т.к. клинические симптомы АФС чрезвычайно разнообразны. Сопутствующая патология (ожирение, сахарный диабет), а также определенная генетическая предрасположенность (наследственные тромбофилии, полиморфизм генов рецепторов эстрогенов) могут являться фоном для развития атеросклероза, инфарктов, инсультов, венозных тромбозов. Если у женщин перед назначением оральных контрацептивов достаточно трудно судить о возможном наличии генетических дефектов гемостаза, а генетические исследования экономически оправданы только в случае семейного тромботического анамнеза, то у женщин менопаузального возраста патологию свертывающей системы крови можно заподозрить на основании отягощенного акушерского и соматического анамнеза.

С нашей точки зрения, несмотря на дороговизну диагностических мероприятий, скрининг на предмет приобретенной и генетической тромбофилии перед назначением гормональной терапии является оправданным. При наличии генетических форм тромбофилии и/или АФС ЗГТ абсолютно противопоказана. При отрицательных результатах скрининг-тестов на тромбофилию возможно проведение ЗГТ с последующим контролем маркеров тромбофилии (ТАТ, D-димер, функция тромбоцитов) каждые 3 мес. При положительных результатах дальнейшая ЗГТ не показана.

Будущие исследования должны быть направлены на разъяснение молекулярных аспектов этих феноменов и улучшению знаний, касающихся множества биологических эффектов ненасыщенных жирных кислот — модуляторов биологического ответа на действие цитокинов.

Поскольку эндотелиопатия, оксидативный стресс, синдром системного воспалительного ответа, нарушение липидного обмена, острый атероз сосудов с образованием «пенистых» клеток, а также гиперактивация системы гемостаза являются патогенетическими составляющими в процессе развития злокачественной опухоли, включение омега-3 ПНЖК в качестве добавки к пище может принести значительную пользу с ранних сроков выявления опухоли, а в идеале – уже на этапе диагностики злокачественного новообразования, когда диагноз может быть еще и не ясен. В первую очередь это, безусловно, касается пациентов с тромбозами в анамнезе.

В последние годы были созданы лекарственные препараты и биологически активные пищевые добавки, содержащие большие дозы высокоочищенных ПНЖК омега-3. Они содержат меньшее количество общего жира, по сравнению с рыбьим жиром, в их состав не входят насыщенные жирные кислоты.

Из витаминов они содержат только витамин Е, используемый как антиоксидант в низких дозах. Результаты первых клинических исследований этих препаратов показали их высокую эффективность и безопасность. В этом отношении большой интерес представляет натуральный лекарственный препарат Витрум Кардио Омега-3 производства компании «Юнифарм Инк», США. Он содержит ПНЖК омега-3 в дозе 500 мг в оптимальном соотношении (300 мг ЭПК + 200 мг ДГК) и 2 мг витамина Е, как антиоксиданта. Это позволяет эффективно использовать препарат Витрум Кардио Омега-3 и в акушерской практике. Крайне перспективно, с нашей точки зрения, применение омега-3 ПНЖК с усиленным противовоспалительным эффектом, учитывая роль воспаления в патогенезе многих патологических синдромов, связанных с опухолевым ростом. Таковым является «Зинаксин с Омега-3» («Ферросан», Дания), который помимо омега-3 ПНЖК (150 мг) содержит экстракты имбиря лекарственного и калгана китайского, известных своими противовоспалительными свойствами. Важной особенностью препарата является используемая при его производстве технология «направленного действия» LIPOCAP, оптимизирующая доставку действующих веществ в очаг воспаления.

Витамин A, витамин E, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин, пиридоксин, препараты магния усиливают действие. Витамин Е предупреждает окисление двойной связи жирных кислот (антиоксидантное действие).

Назначение Омега-жирных кислот вместе с варфарином не приводит к каким-либо геморрагическим осложнениям, однако при комбинированном приеме необходим контроль протромбинового времени и МНО.

Применение высоких доз (более 2 г) омега-3 вместе с антиагрегантами и/или антикоагулянтами может потенцировать эффекты последних. Поэтому важно с осторожностью назначать антиагреганты (аспирин, курантил) в сочетании с антиоксидантами.

В нашем исследовании было показано, что на фоне длительного приема заместительной гормональной терапии в сочетании с полиненасыщенными жирными кислотами происходит нормализация параметров гемостазиограммы, в особенности маркеров тромбофилии (TAT, F1+2, Д-димера).

И.З. Квиквиния

Первый Московский Государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Квиквиния Ирина Зауровна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета

1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапии в акушерской практике. — М.:Триада-Х, 2003.

2. Braunstein J.B., Kershner D.W., Bray P., Gerstenblith G. et al. Interaction of Hemostatic Genetics With Hormone Therapy: New Insights To Explain Arterial Thrombosis in Postmenopausal Women // Chest. — 2002. — Vol. 121, № 3. — P. 906-920.

3. Herrington D.M., Vittinghoff E., Howard T.D. et al. Factor V Leiden, Hormone Replacement Therapy, and Risk of Venous Thromboembolic Events in Women With Coronary Disease //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2002. — Vol. 22, № 6. — P. 1012-1017.

4. Hoibraaten E., Qvigstad E., Arnesen H. et al. Increased risk of recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapy—results of the randomized, double-blind, placebo-controlled estrogen in venous thromboembolism trial (EVTET) // Thromb. Haemost. — 2000. — Vol. 84, № 6. — P. 961-967.

5. Rosendaal F.R., Vessey M., Rumley A. et al. Hormonal replacement therapy, prothrombotic mutations and the risk of venous thrombosis //Br. J. Haematol. — 2002. — Vol. 166, № 4. — P. 851-854.

6. Rosendaal F.R., Van Hylckama Vlieg A., Tanis B., Helmerhorst C. Estrogens, Progesterons and thorombosis // J. Thromb. Haemost. — 2003. — Vol. 1, № 7. — P. 1371-1380.

7. Bush T.L., Barrett-Connor E., Cowan L.D. et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: results from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study // Circulation. — 1987. — Vol. 75, № 6. — P. 1102-1109.

8. Grodstein F., Stampfer M.J., Manson J.E. et al. Postmenopausal Estrogen and Progestin Use and the Risk of Cardiovascular Disease // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 335, № 7. — P. 453-461.

9. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Research Group (HERS) // JAMA. — 1998. — Vol. 280, № 7. — P. 605-613.

10. Psaty B.M., Smith N.L., Lemaitre R.N. et al. Hormone Replacement Therapy, Prothrombotic Mutations, and the Risk of Incident Nonfatal Myocardial Infarction in Postmenopausal Women // JAMA. — 2001. — Vol. 285, № 7. — P. 906-913.

11. Sudhir K., Chou T.M., Chatterjee K. et al. Premature Coronary Artery Disease Associated With a Disruptive Mutation in the Estrogen Receptor Gene in a Man // Circulation. — 1997. — Vol. 96, № 10 — P. 3774-3777.

12. Sullivan J.M., Vander Zwaag R., Hughes J.P. et al. Estrogen replacement and coronary artery disease. Effect on survival in postmenopausal women // Arch. of Intern. Med. — 1990. — Vol. 150, № 12. — P. 2557-2562.

13. Beral V., Banks E., Reeves G. Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy //Lancet. — 2002. — Vol. 360, № 9337. — P. 942-944.

14. Koh K.K., Mincemoyer R., Bui M.N. et al. Effects of Hormone-Replacement Therapy on Fibrinolysis in Postmenopausal Women // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 336, № 10. — P. 683-691.

15. Schuit S.C.E., Oei H.H., Witteman J.C.M. et al. Estrogen Receptor-Gene Polymorphisms and Risk of Myocardial Infarction. —2004. — JAMA. — Vol. 291, № 24. — P. 2969-2977.

16. Cushman M., Legault C., Barrett-Connor E. et al. Effect of Postmenopausal Hormones on Inflammation-Sensitive Proteins. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Study (PEPI) // Circulation. — 1999. — Vol. 100, № 7. — P. 717-722.

17. Lauritzen Ch., Studd.J. Current Management of the Menopause. — London, 2005.

18. Lowe. G.D. Circulating inflammatory markers of cardiovascular and non-cardiovascular disease // J. of Thromb. and Haemost. — 2005. — Vol. 3, № 8. — P. 1618-1627.

19. Nelson H.D. Assessing Benefits and Harms of Hormone Replacement Therapy: Clinical Applications //JAMA. — 2002. — Vol. 288, № 7. — P. 882-884.

20. Pradhan A.D., Manson J.E., Rossouw J.E. et al. Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy and incidence of coronary heart disease // JAMA. — 2002. — Vol. 288, № 8. — P. 980-987.

21. Seelig M.S., Altura B.M., Altura B.T. Benefits and Risks of Sex Hormone Replacement in Postmenopausal Women // J. of the Am. Coll. of Nutr. — 2004. — Vol. 23, № 5. — P. 482-496.

22. Stork S., van der Schouw Y.T., Grobbee D.E. Estrogen, inflammation and cardiovascular risk in women: a critical appraisal //Trends Endocrinol. Metab. — 2004. – Vol. 15, № 2. — P. 66-72.

23. The Women’s Health Initiative Hormone Trials: Implications for Menopausal and Posmenopausal Women. 5th International Symposium on Women’s Health and menopause. — Florence, 2004.

Источники: http://www.remedium.ru/doctor/detail.php?ID=63620, http://bono-esse.ru/blizzard/Aku/AFS/ZGT_i_tromboembolija.html, http://pmarchive.ru/principy-podbora-zamestitelnoj-gormonalnoj-terapii/