Тромбоз при онкологических операциях

Рак и тромбоз

Осложнение течения злокачественных новообразований тромботическими процессами замечено давно. Еще в 1865 г. Troussen сообщил о сочетании рака желудка с тромбозами вен. По его мнению, тромбофлебиты и флеботромбозы могут быть первым признаком скрыто протекающей, но не выявленной в организме злокачественной опухоли, а тромбоз сосудов вообще присущ злокачественным новообразованиям. Osier и МсCrae (1900) также наблюдали сочетание венозного тромбоза с метастазирующей карциномой желудка. М. Г. Сердюков и Б. А. Егоров (1934) описали больную, у которой спустя 2 года после операции по поводу рака матки возник тромбофлебит на фоне обширного ракового инфильтрата в малом тазу.

На секционном материале И. П. Васильев (1929) показал, что у 44 больных из 226, погибших от тромбозов и эмболии, обнаружен рак внутренних органов. О сочетании рака различных органов с тромбозом говорила также Sproul (1938). Автор выявила на вскрытиях (4528) тромбы в сердце, артериях и венах у 616 умерших, из них у 551 обнаружены злокачественные новообразования. Наиболее часто сочетание злокачественной опухоли с тромбозом сосудов было обнаружено при раке поджелудочной железы, особенно при поражении тела и хвоста этого органа (56,2%). Характерно, что на 108 больных со злокачественными и доброкачественными опухолями поджелудочной железы ни в одном случае не найдено множественных тромбозов и лишь у 20 имели место единичные тромбы в сосудах. При раке печени тромбоз наблюдался в 27,2%, раке желудка — в 21,8%, раке легких — в 14,8% случаев.

Как показывают сообщения Е. М. Тареева (1951), Е. Д. Семеновой (1955), А. А. Шелагурова (1960), Jennings и Russel (1948), Pryde (1949), Smith и Albrigt (1952), Thompson и Rodgers (1952), Strang и Walton (1953), Smith и Jates (1955) и др., осложнение рака поджелудочной железы тромбозом сосудов наблюдается довольно часто, особенно при поражении ее тела и хвоста.

О значительной частоте тромботических осложнений при злокачественных новообразованиях говорят также данные А. А. Наумовой (1961). Из 89 тромбозов различного происхождения 18 были осложнениями рака. По данным Fowler и Bollinger (1954), около 10% больных с карциномой внутренних органов погибли от тромбоэмболии легочной артерии. Anlyan с сотрудниками (1956) у 44 больных с венозными тромбоэмболиями обнаружил злокачественные новообразования. Б. П. Кушелевский и Е. Д. Шмидт (1958) установили, что около 40% венозных тромбозов приходится на злокачественные новообразования. Последние после сердечно-сосудистых заболеваний наиболее часто осложняются тромбозами и эмболиями. А. И. Струков и Н. Н. Васильева (1958) на 951 вскрытии умерших от опухолей обнаружили 160 (16,8%) тромбозов и эмболий. По их данным, наиболее часто осложняются тромбоэмболиями опухоли, локализующиеся в органах брюшной полости и малого таза (28 из 34 случаев), а из опухолей брюшной полости (17 случаев) чаще всего осложняются тромбоэмболиями опухоли желудка (12 случаев). А. В. Мельников (1960) на 216 умерших от рака желудка у 22 установил тромбоз вен, у 4 отметил сочетание тромбоза вен и артерий и у 12 — тромбозы артерий и эмболии. Из 185 больных, оперированных по поводу рака кардиального отдела желудка и пищевода, у 21 в послеоперационном периоде Ю. Е. Березов с сотрудниками (1960) отметил тромбоэмболии. Д. П. Павловский (1963) на 1600 аутопсий умерших от злокачественных новообразований тромбоз вен нашел у 91 человека, а смертельную эмболию легочной артерии — у 31. Из 83 больных с легочными эмболиями, описанными М. И. Теодори (1963), у 23 были злокачественные новообразования, из них у 9 — рак желудка. Часты тромбозы и эмболии у больных злокачественными новообразованиями также по данным М. П. Беляева (1963); из 117 больных с тромбоэмболиями у 35 были злокачественные новообразования, в том числе у 29 — рак желудка.

Особенно часто возникают тромбозы и эмболии у больных раком желудка после оперативного вмешательства (Г. М. Минц, 1936; И. Н. Ершова, 1958; В. Е. Млынчик, 1959; А. В. Мельников, 1960; А. И. Саенко, 1962; М. Л. Майзель, 1963; М. П. Беляев, 1963).

Я. Д- Бондаренко и Е. Е. Елизарова (1958) считают, что тромбофлебит нередко является маской злокачественного поражения внутренних органов. Оценку этого симптома различные авторы дают по-разному. Если А. Н. Сынчук (1956), И. Г. Туровец (1958), (1961), Т. В Бугословская, Е. С. Ром-Бугословская (1962), Rizzo (1957), Bastaroli с сотрудниками (1960), Lieberman с сотрудниками (1961) и другие видят в тромбофлебите ранний признак скрыто протекающего рака, то В. А. Германов и Е. Д. Зиновьев (1961), С. А. Малхасян (1961), James и Matheson (1935), Edwars (1949), Perlov и Daniels (1956), Anlyan и Hart (1957) и др. относят его к поздним признакам заболевания. В то же время Jennings и Russel (1948), Hubay и Holden (1954) и др. указывают, что тромбофлебит может возникнуть как в ранних, так и в поздних стадиях рака.

Тромбозы и тромбоэмболии в онкологии. Современный взгляд на проблему Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Сомонова О.В., Маджуга А.В., Елизарова А.Л.

Для больных злокачественными новообразованиями характерен высокий риск развития тромботических осложнений , которые осложняют противоопухолевое лечение и ухудшают выживаемость онкологических больных . Основную роль в патогенезе тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями играют изменения в системе гемостаза, вызываемые как самой опухолью, так и методами лечения. Низкомолекулярные гепарины являются основой специфической профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных . Применение низкомолекулярных гепаринов до и после операции и на фоне химиотерапии уменьшает активацию внутрисосудистого свертывания крови, снижает частоту венозных тромбозов и предотвращает смертельные ТЭЛА, что расширяет возможности противоопухолевого лечения и повышает качество жизни онкологических больных .

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Сомонова О.В., Маджуга А.В., Елизарова А.Л.,

Patients with malignant disease often develop thromboembolic complications, and the incidence of thrombosis complicates anti-cancer therapy and affects survival rates. The main role in pathogenesis of thrombotic complication in cancer patients is changes in the hemostatic sistem caused by the tumor itself as well as methods of treatment. Low molecular weight heparins are the basis of specific prevention of thromboembolic complications in oncological patients. The use of LMWH therapy before and after operation (7-20 days) and together with antitumor therapy reduces activation intravascular coagulation of blood, lower frequency VTE. It is expand capacity officinal therapy and quality of life of the patients.

Текст научной работы на тему «Тромбозы и тромбоэмболии в онкологии. Современный взгляд на проблему»

Журнал «Злокачественные опухоли»

Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений в онкологии

Тромбозы и тромбоэмболии в онкологии. Современный взгляд на проблему

СОМОНОВА О. В., МАДЖУГА А. В., ЕЛИЗАРОВА А. Л.

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва, 115478, Каширское шоссе, д. 23. E-mail: somonova@mail.ru, тел. 8-915-343-74-87

Для больных злокачественными новообразованиями характерен высокий риск развития тромботических осложнений, которые осложняют противоопухолевое лечение и ухудшают выживаемость онкологических больных. Основную роль в патогенезе тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями играют изменения в системе гемостаза, вызываемые как самой опухолью, так и методами лечения. Низкомолекулярные гепарины являются основой специфической профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Применение низкомолекулярных гепаринов до и после операции и на фоне химиотерапии уменьшает активацию внутри-сосудистого свертывания крови, снижает частоту венозных тромбозов и предотвращает смертельные ТЭЛА, что расширяет возможности противоопухолевого лечения и повышает качество жизни онкологических больных.

Ключевые слова: онкологические больные, тромботические осложнения, низкомолекулярные гепарины

O. V. SOMONOVA, A. V. MADZHUGA, A. L. ELIZAROVA

Federal State Budgetary Institution «The N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center» of the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation, 115478.

Patients with malignant disease often develop thromboembolic complications, and the incidence of thrombosis complicates anti-cancer therapy and affects survival rates. The main role in pathogenesis of thrombotic complication in cancer patients is changes in the hemostatic sistem caused by the tumor itself as well as methods of treatment. Low molecular weight heparins are the basis of specific prevention of thromboembolic complications in oncological patients. The use of LMWH therapy before and after operation (7-20 days) and together with antitumor therapy reduces activation intravascular coagulation of blood, lower frequency VTE. It is expand capacity officinal therapy and quality of life of the patients.

Key words: oncological patients, thrombosis, LMWH.

Для онкологических больных характерен высокий риск развития тромботических осложнений, в том числе тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Эти осложнения ухудшают исходы противоопухолевого лечения и занимают одно из лидирующих мест среди причин смерти больных злокачественными новообразованиями [1,2]. В 1865 году Armand Trousseau установил, что злокачественная опухоль способствует специфической предрасположенности крови больного к гиперкоагуляции даже при отсутствии воспалительных изменений [3]. В современных исследованиях показано, что онкологическое заболевание повышает риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в 4-7 раз [4]. Так, на аутопсии признаки тромбоэмболических осложнений обнаруживаются у 50% онкологических пациентов; тромбоэмболия легочной артерии являлась причиной смерти у 15% больных и у 43% больных — фоном для других смертельных осложнений [5]. Особенностью тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями являются плохо поддающиеся лечению распространенные, мигрирующие, часто рецидивирующие тромбозы поверхностных или глубоких вен верхних и нижних конечностей. Значительно реже встречаются тромбозы необычной локализации: мигрирующий поверхностный тромбофлебит, синдром Бадд-Хиари (тромбоз печеночных вен), тромбоз портальных вен, церебральный микроваскулярный артериальный тромбоз и артериальный тромбоз пальцев ног и рук, небактериальный тромботический эндокардит [6,7]. При

этом, однолетняя выживаемость онкологических больных в случае развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) составляет 12% по сравнению с 36% при отсутствии тромбоэмболических осложнений [8].

Основными причинами внутрисосудистого тромбо-образования, как было показано еще Р. Вирховым (18461856 г.г.), являются: повреждение сосудистой стенки, повышенная склонность крови к свертыванию и замедление скорости кровотока. Из этих элементов классической триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является особенно значимым и определяющим фактором у больных злокачественными новообразованиями.

Причины активации свертывания крови у больных злокачественными новообразованиями многообразны. Среди них следует отметить выделение опухолевыми клетками высокоактивного тканевого фактора и ракового прокоагулянта (цистеиновая транспептидаза). Муциноз-ные аденокарциномы секретируют продукт, содержащий сиаловые кислоты, который непосредственно активирует фактор Ха [9,10,11].При злокачественных новообразованиях часто повышено содержание некоторых провоспа-лительных цитокинов (интерлейкин-1, факторы некроза опухоли, интерферон-гамма), способных усиливать экспрессию тканевого фактора моноцитов. В настоящее время доказано, что прокоагулянтная активность моноцитов, нейтрофилов, тканевых макрофагов, миофибробластов, играют решающую роль в активации свертывании крови у больных злокачественными новообразованиями [12].

Тромбозы и тромбоэмболии в онкологии. Современный взгляд на проблему

Наряду с активацией прокоагулянтного звена опухолевые клетки или циркулирующие опухолевые мембраны могут непосредственно воздействовать на тром-боцитарное звено системы гемостаза. Это вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов с образованием опу-холево-тромбоцитарных микротромбов и микроэмболов, а также адгезивных молекул. Об активации системы гемостаза у онкологических больных свидетельствует повышенное содержание фрагментов F1+2 протромбина, комплекса тромбин+антитромбин (ТАТ), фибринопептида А, активированного протеина С, фактора VIII. Активация прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза ведет к появлению тромбина и локальному отложению фибрина вокруг опухолевых клеток. Это формирует матрицу для опухолевого роста и ангиогенеза, а также способствует развитию венозного тромбоза и синдрома диссеминированного свертывания крови (ДВС). Современные исследования свидетельствуют, что постоянная активация свертывания крови — не только фактор риска развития тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии, но и показатель агрессивности опухоли [13,14].

Исследования системы гемостаза, проведенные нами у 1200 онкологических больных, показали, что у больных еще до начала лечения имеет место повышение концентрации фибриногена в 1,5 раза по сравнению со здоровыми людьми. Отмечаются изменения со стороны тромбоцитарного звена в виде усиления агрегационной способности тромбоцитов. У онкологических больных выявлено повышение маркеров внутрисосудистого свертывания крови: увеличено содержание РКМФ и концентрации Д-димера, одного из надежных и чувствительных маркеров тромбообразования, в 4-4,5 раза. Кроме того, у больных установлено снижение уровня антитромбина III и протеина С, защищающих организм от тромбо-образования. Указанные изменения свидетельствуют о развитии у онкологических больных гиперкоагуляции с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови. Наиболее выраженные признаки внутрисосу-дистого свертывания крови наблюдались у больных с распространенными стадиями заболевания [15]. На фоне имеющейся гиперкоагуляции дополнительные клинические факторы риска, такие как длительная иммобилизация, частые венепункции, продолжительное стояние катетера в подключичной вене, инфекции, сопутствующая патология, опухолевая компрессия венозного кровотока предрасполагают к развитию тромботических осложнений у онкологических больных [16].

Длительная иммобилизация в процессе оперативного вмешательства и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей дополнительно значимо активируют систему свертывания крови у больных злокачественными новообразованиями. Анализ исследований, опубликованных как часть согласительных руководящих положений по профилактике и лечению венозной тром-боэмболической болезни под руководством Nicolaidas показал, что у 50-60% онкологических больных, подвергающихся операциям, развивается тромбоз глубоких вен нижних конечностей, протекающий бессимптомно [17]. Среди больных, не получавших профилактики тромботи-ческих осложнений перед операцией, 1-5% умерли от послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии [18].

К настоящему времени имеется достаточно сообщений об увеличении тромбоэмболических осложнений не только при хирургическом лечении, но и при использовании различных схем лекарственной противоопухолевой

терапии. В крупных контролируемых исследованиях было показано увеличение риска венозных тромбоэмболических осложнений в 2-6 раз у больных, получающих химиотерапию [19]. Ежегодное число случаев возникновения ВТЭ у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, оценивается в пределах 10% [20]. Риск развития ВТЭ может увеличиваться до 15-20% в зависимости от класса и комбинации назначаемых химиотерапевтических препаратов. Неблагоприятными с точки зрения возможного развития тромбозов представляются сочетания цитостатических агентов с гормональными средствами или иммуномодуля-торами, а также комбинация противоопухолевой химиотерапии и лучевого лечения [21]. Наиболее точно частота ВТЭ во время проведения химиотерапии была изучена у больных раком молочной железы [22]. Эти изучения показали, что риск тромбоза у больных раком молочной железы на начальных стадиях в отсутствие противоопухолевой терапии незначительно повышен. Этот риск увеличивается до 1-2% при назначении адьювантной химиотерапии. При сочетании химиотерапии и гормональных средств риск развития ВТЭ составляет 5-7%. У больных с распространенным раком молочной железы при использовании комбинированной химиотерапии риск ВТЭ возрастает до 18%.

В ряде исследований, как ретроспективных, так и проспективных, было показано, что включение в хи-миотерапевтический режим платины увеличивает риск ВТЭ до 18%, L-аспарагиназы у взрослых — риск ВТЭ 4-14%, флуороурацила -15-17%. [23, 24].

Ингибиторы ангиогенеза, которые применяют в комбинации с химиотерапевтическими препаратами для лечения различных видов рака, также связаны с высоким риском артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений. [25,26]. Современные исследования свидетельствуют, что так называемая «таргетная» терапия может вызывать даже больше тромботических осложнений, чем традиционная химиотерапия. Больные множественной миеломой, получавшие талидомид и ле-налидомид в виде монотерапии, имеют менее 5% ВТЭ. Применение талидомида и леналидомида в комбинации с дексаметазоном, мелфаланом, или другими химиоте-рапевтическими агентами увеличивает риск тромботических осложнений до 27%. [27,28]. У больных раком желудка и толстой кишки, получающих бевацизумаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, тромботические осложнения развивались в 25% случаев. Однако некоторые исследования не показали увеличения числа тромботических осложнений у пациентов раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого при лечении бевацизумабом в сочетании с химиотерапией [29]. Необходимо дальнейшее изучение действия бева-цизумаба и других ингибиторов ангиогенеза.

Поддерживающая терапия, включающая эритропо-этины, гемопоэтические колониестимулирующие факторы и высокие дозы стероидов, также связана с увеличенным риском развития ВТЭ [30,31].

Основными механизмами активации системы гемостаза при проведении противоопухолевого лекарственного лечения является повреждение клеток эндотелия сосудов, прямая активация тромбоцитов, повышение уровня фактора Виллебранда, снижение фибринолитической активности, снижение естественных антикоагулянтов вследствие гепатотоксичности, и, наконец, освобождение прокоагулянтов и цитокинов опухолевыми клетками, поврежденными цитостатической терапией. Кроме того, применение иммуномодуляторов (талидомид и ленали-

Журнал «Злокачественные опухоли»

Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений в онкологии

домид) стимулирует выброс вторичных цитокинов — ИЛ-6 и ИЛ-1, что усугубляет гиперкоагуляцию [32]..

Таким образом, противоопухолевая терапия является независимым фактором риска развития у больных венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений. Тромбоэмболические осложнения нередко являются причиной снижения эффективности и даже прекращения лечения злокачественной опухоли.

Для профилактики тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями используются две группы мер: механические (физические), направленные на ускорение венозного кровотока, и фармакологические. Механические способы профилактики тромботических осложнений являются дополнением к медикаментозным методам; в виде монотерапии они могут использоваться только в случае, когда применение антикоагулянтов невозможно из-за высокого риска кровотечения. Из медикаментозных методов профилактики тромботических осложнений в последнее время широкое распространение получили низкомолекулярные гепари-ны. Международные рандомизированные исследования (более 40) свидетельствуют о большей эффективности НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ), что связано с блокированием преимущественно Ха фактора свертывания крови, т.е., более выраженное анти-тромботическое действие при низком риске геморрагических осложнений. Благодаря уменьшению молекулярной массы их молекулы, НМГ характеризуются более предсказуемым антикоагулянтным ответом и длительным терапевтическим эффектом. [33]. В настоящее время внедряются в клиническую практику и другие антикоагулянты, в частности, прямые ингибиторы II и X факторов свертывания крови (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) для приема внутрь с более направленным узким спектром действия. Однако проведенное малое количество исследований по применению новых оральных антикоагулянтов у онкологических больных не позволяет рекомендовать их для профилактики и лечения тромботических осложнений [34]. В настоящее время низкомолекулярные гепарины являются основой специфической профилактики тромбоэм-болических осложнений у онкологических больных.

В РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН используются три низкомолекулярных гепарина (НМГ): клексан (эноксапа-рин натрия), фраксипарин (надропарин кальция), фраг-мин. (далтепарин натрия).

Нами было изучено влияние низкомолекулярных ге-паринов на систему гемостаза и частоту послеоперационных тромботических осложнений у 400 онкологических больных (80 больных опухолями опорно-двигательного аппарата и 320 онкогинекологических больных). Больные опухолями опорно-двигательного аппарата (I группа) получала клексан (40 мг) за 12 часов до операции и в течение 7-20 дней послеоперационного периода. II группа -больные, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений (контрольная группа). Онкогинекологические больные были разделены на 3 группы. I группа — больные, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений (контрольная группа). II группа получала фраксипарин (30 мг) и III группа получала клексан (40мг) за 12 часов до операции и в течение 7-10 дней после операции.

Наши исследования показали, что оперативные вмешательства вызывают активацию как прокоагулянтного, так и тромбоцитарного звеньев гемостаза. Применение низкомолекулярных гепаринов до операции и в послео-

перационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных существенно снижает интенсивность внутрисо-судистого свертывания крови. Отмечалось, удлинение АЧТВ и снижение активности факторов протромбиново-го комплекса со 2 суток послеоперационного периода. Следует отметить, что удлинение АЧТВ было умеренным и не выходило за рамки значений, характерных для доноров (38-40 сек), что свидетельствовало о безопасности применения низкомолекулярных гепаринов. Концентрация фибриногена в послеоперационном периоде у больных, получавших низкомолекулярные гепарины, достоверно нарастала более медленно (697 мг/дл на 5-6 сутки после операции) по сравнению с показателями больных контрольной группы, что указывает на умеренное фибри-нообразование.

Под влиянием низкомолекулярных гепаринов снижается уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования, уровень фактора Вил-лебранда. Низкомолекулярные гепарины способствуют сохранению естественных ингибиторов тромбина и защите организма от тромбообразования и поддерживают защитную функцию фибринолитической системы. У больных, получавших клексан и фраксипарин, плазми-ноген снижался в меньшей степени, достоверно отличаясь от больных, не получавших медикаментозной профилактики тромботических осложнений.

Результаты исследований показали, что применение НМГ позволило в 2-2,5 раза снизить частоту послеоперационных венозных тромбозов. В группе больных опухолями опорно-двигательного аппарата, не получавших медикаментозной профилактики, тромботические осложнения развились у 4 (13%) больных, в группе больных, получавших клексан — у 1 (2%) больного. В группе онкогине-кологических больных, не получавших медикаментозной профилактики (I группа), тромботические осложнения развились у 17 (13%) больных, в группе больных, получавших фраксипарин- у 9 (6%) больных, в группе больных, получавших клексан -у 2 (5%) больных.

В настоящее время остается открытым вопрос об оптимальной продолжительности профилактики тромботи-ческих осложнений после хирургических вмешательств. Известно, что наибольший риск развития послеоперационных венозных тромбозов существует в течение первых двух недель после операции. Однако во многих исследованиях показана высокая частота развития тромбоэмболиче-ских осложнений, включая смертельные ТЭЛА, в течение 60 дней после операции. Проспективное исследование RISTOS установило, что 40% клинически значимых тромбоэмболических осложнений выявлено после 3-х недель послеоперационного периода и 46% из них были смертельные ТЭЛА. В исследовании ENOXACAN II было показано, что у онкологических больных, оперированных на органах брюшной полости и малого таза, применение клексана в течение 30 дней послеоперационного периода на 60% снижает риск развития тромбоэмболических осложнений и не увеличивает риск кровотечений [35].. В настоящее время международные конференции последних лет (ACCP, ASCO, ESMO) рекомендуют продолжать тромбопрофилак-тику таким больным в течение 1 месяца [36].

Нами было также изучено влияние низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина, фрагмина) на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений у онкологических больных, получающих противоопухолевую лекарственную терапию. Проведенные исследования

Тромбозы и тромбоэмболии в онкологии. Современный взгляд на проблему

показали, что противоопухолевая терапия активизирует систему гемостаза; На фоне значительной активации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза наблюдается резкое снижение антитромбино-вой активности плазмы (антитромбина III и протеина С) и компонентов фибринолиза (плазминогена). Указанные изменения начинаются уже после 1 курса лечения, усиливаясь к 3-4 курсу, что приводит к возрастанию риска тромбозов; около половины всех тромбозов развивается после 3-4 курса противоопухолевого лечения. Применение НМГ на фоне каждого курса противоопухолевой терапии снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений в 2-5 раз.

В настоящее время проведены единичные исследования по первичной профилактике тромботических осложнений онкологическим больным, получающим химиотерапию. У больных распространенным раком поджелудочной железы, получающих системную химиотерапию, применение эноксапарина в течение 3 месяцев на 87% снижало риск развития венозных тромбоэмболи-ческих осложнений (исследование CONKO-004). В другом многоцентровом, плацебо контролируемом исследовании Protecht (2009г), было изучено 1166 амбулаторных больных с распространенным раком (молочная железа, легкие, желудочно-кишечный тракт, яичники, опухоли головы и шеи), 2/3 которых получали НМГ (0,4 мл фрак-сипарина) на фоне химиотерапии, максимально 4 месяца. Было показано, что НМГ (фраксипарин) на 50% снижает частоту симптоматических (клинически значимых) тромботических осложнений (в частности, у больных раком легкого в группе плацебо тромбоэмболические осложнения возникли в 8,8% случаев, в группе, получающей НМГ — в 4% случаев) при сопоставимом профиле безопасности. [37].Международные рекомендации не предлагают рутинную профилактику амбулаторным больным, получающим противоопухолевую терапию, но предлагают индивидуальный подход к оценке риска. В настоящее время антитромботическая профилактика рекомендуется только для больных с множественной миеломой, получающих Талидомид или Леналидомид в комбинации с химиотерапией или дексаметазоном [38].

При наличии тромбозов проводится лечение низкомолекулярными гепаринами в стандартном режиме в течение 10-14 дней, затем дозу НМГ уменьшают или переводят больного на непрямые антикоагулянты (вар-фарин). Длительность первоначального лечения антикоагулянтами (преимущественно НМГ) должна составлять не менее 3-6 месяцев. Затем следует использовать непрямые антикоагулянты (варфарин под контролем междуна-

родного нормализованного отношения — в пределах 2-3) или продолжать применение НМГ (75-80% первоначальной дозы, т.е. 150 МЕ/кг в сутки) неопределенно долго, до тех пор, пока пациент получает противоопухолевое лечение или действуют дополнительные факторы риска развития тромботических осложнений. Лечение тромбозов у онкологических больных должно быть длительным.

Следует учитывать наличие противопоказаний. У больных с почечной недостаточностью (клиренс креа-тинина

Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

Тромбоэмболические осложнения в онкологической практике

Нарушения функционирования свертывающей системы крови и их последствия (тромбозы и геморрагии) – одна из основных причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями. Если сепсис и прогрессия опухоли стабильно возглавляют реестр непосредственных причин гибели больных с неоплазиями, то тромбозы и тромбоэмболии обосновались на третьем месте.

В качестве профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромбоэмболических осложнений у больных с новообразованиями широко используется гепарин. Наиболее эффективными считаются низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые обладают высокой биодоступностью и в гораздо меньшей степени вызывают тромбоцитопению, индуцированную гепарином. По данным многоцентровых исследований, профилактика НМГ снижает частоту послеоперационных венозных тромбозов в 10-12 раз.

Тромбозы и тромбоэмболии у больных с новообразованиями обусловливают еще одну проблему – материальные затраты, связанные с необходимостью госпитализации пациентов и проведения интенсивной, порой дорогостоящей терапии. Почему тромбозы так серьезно осложняют течение онкологических заболеваний? Свою точку зрения на эту проблему в докладе на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» представил, доктор медицинских наук, профессор В.В. Птушкин.

Причины тромбоэмболий при неоплазии

Тромбозы и эмболии – одна из ведущих причин смерти больных с опухолевыми заболеваниями. Учеными было выявлено несколько основных направлений активации прокоагулянтного гемостаза у пациентов с опухолями:

• гиперэкспрессия VII фактора гемостаза, активирующего начальные этапы свертывающей системы;
• способность опухоли высвобождать прокоагулянтную субстанцию;
• активация свертывающей системы в ответ на стимуляцию иммунной системы.

На любую опухоль организм реагирует, как на чужеродную ткань, пытаясь ее элиминировать. Активация иммунной системы приводит к выбросу провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, VII фактора свертывания крови, фактора некроза опухолей), которые создают «идеальную» тромбогенную поверхность эндотелия.

Наряду с опухолями, при которых частота тромбоэмболических осложнений резко возрастает, существуют также опухоли, не приводящие к тромбообразованию. Прогрессии тромбоза способствуют гормонотерапия (в частности, длительная антиэстрогенотерапия), цитостатическая терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов со снижением выработки антикоагулянтов и высвобождением субэндотелиальных структур (коллагена, эластина), активирующих тромбоциты и белки свертывания. В значительной мере увеличивают риск тромбоза установка постоянных сосудистых катетеров и оперативные вмешательства. Вышеуказанные воздействия, повышая тромбоэмболическую готовность, способны существенно увеличивать летальность пациентов в группах наибольшего риска.

Риск повышения активности тромбообразования возрастает прямо пропорционально степени распространения опухолевого процесса. Сам факт обнаружения тромба у пациента с опухолевым заболеванием повышает риск его смерти в течение 6 месяцев на 60%. Это статистически значимо снижает медиану общей выживаемости в группе больных с распространенными опухолями и тромботической болезнью.

Тромбоэмболические осложнения часто возникают вследствие активации плазменного звена гемостаза. Пациенты с неоплазиями имеют повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции. Выброс в кровеносное русло липосахаридов из разрушающихся мембран опухолевых клеток может активировать тромбоциты, которые, в свою очередь, генерируют тромбоцитарный фактор V и фосфолипиды, необходимые для активации X фактора свертывания. Эти изменения чрезвычайно распространены и по некоторым данным встречаются у 90% больных с неоплазиями. Доказательством клинической значимости активации свертывания являются посмертные исследования, выявляющие венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии у 50% пациентов.

Патогенез активации свертывания крови у больных с опухолевыми заболеваниями многообразен. Среди факторов, способствующих этому процессу, следует отметить выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и опухолевого прокоагулянта. Так, муцинозные аденокарциномы выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор X. Специфическое поражение печени нередко сопровождается снижением синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие. При раке часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, фактора некроза опухоли, интерферона γ), способных повреждать эндотелий. Сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавливании сосудов и их инфильтрации.

Антикоагулянты

Переходя к лечению, отметим несколько классов противотромботических препаратов, способных предотвращать образование или лизировать внутрисосудистые тромбы. В первую очередь это прямые (гепарины, гирудин, синтетические антитромбины) и непрямые (антивитамины К – варфарин, кумарин) антикоагулянты, препятствующие образованию фибрина. Ко второму классу относят средства, предотвращающие активацию тромбоцитарного звена гемостаза, или антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрель). В третью группу входят тромболитики (урокиназа, тканевый активатор плазминогена) – ферментные препараты, способные лизировать волокна фибрина и вызывать разрушение образовавшихся тромбов.

Пожалуй, наиболее важными из этого списка являются прямые антикоагулянты, в частности гепарины, которые оказывают быстрое и выраженное антикоагулянтное действие, образуя комплекс с белком плазмы антитромбином и вызывая его конформационные изменения, ведущие к тысячекратному усилению способности блокировать ключевой фермент каскада свертывания крови – тромбин. Тромбин, как известно, непосредственно реагирует с фибриногеном крови, превращая этот растворимый белок в нерастворимый полимер фибрин – основу тромба. Кроме того, комплекс гепарин-антитромбин в той или иной мере инактивирует другие важные энзимы каскада свертывания, в частности активированный фактор Х, который, находясь в области слияния внешнего и внутреннего каскадов свертывания крови, в комплексе с активированным фактором V, фосфолипидами и ионами кальция превращает неактивный протромбин в активный тромбин. Такое положение фактора Х делает его стратегическим регулятором активности тромбина. Гематологи отмечают еще один важный компонент антикоагулянтной активности гепарина – повышение высвобождения эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора свертывания.

Низкомолекулярные гепарины в онкологии

В ходе многих исследований было доказано, что НМГ – одни из самых эффективных препаратов при лечении патологических состояний, сопровождающихся нарушением гемостаза. С целью подбора оптимальной дозы НМГ в нашей клинике проводилось исследование с участием 2 тыс. пациентов с патологией гемостаза, 66,4% из которых имели опухолевые заболевания. Больных разделили на несколько групп. В группе пациентов, получавших более высокую дозу гепарина, отмечался стойкий выраженный тромболитический эффект, однако чрезвычайно высокая доза препарата повышала риск развития геморрагических осложнений. При изучении показателей активации свертывающих систем оказалось, что оптимальным сроком профилактики тромбообразований у больных с опухолевыми заболеваниями является 2-3 недели после оперативных вмешательств.

Проводилось также клиническое испытание непрямых антикоагулянтов, в ходе которого выяснилось, что использование этих препаратов имеет некоторые недостатки. Так, у больных с опухолевыми заболеваниями затруднен венозный доступ и, соответственно, необходимый им постоянный лабораторный контроль. Сложности также возникают при проведении какой-либо диагностической манипуляции (например, пункции или биопсии). Кроме того, существуют частые сопутствующие эпизоды тромбоцитопении, связанные с химиотерапией, поэтому лечение непрямыми антикоагулянтами часто прерывают. Все это делает чрезвычайно неудобным использование непрямых антикоагулянтов. В связи с этим у таких пациентов наиболее целесообразным является применение НМГ.

В исследовании, в ходе которого НМГ использовали амбулаторно, больных с тромбоэмболическими осложнениями условно разделили на 2 группы. Выяснилось, что использование непрямых антикоагулянтов менее эффективно, а применение прямых антикоагулянтов позволяет на 52% снизить риск развития повторных тромбозов. У пациентов с распространенными опухолями, имеющих минимальные шансы на выживание, состояние здоровья не ухудшилось даже в результате использования гепарина. Торможение атерогенеза и антипролиферативные действия гепарина в эксперименте достоверно не подтвердились.

В процессе метастазирования (и тромбообразования) значительную роль играют тромбоциты (свободный тромбин способен атаковать FAB-4 рецепторы тромбоцитов). Если у животного с опухолевым заболеванием из кровяного русла «извлечь» тромбоциты, то метастазирование будет происходить значительно медленнее. Известно, что НМГ селективно блокируют белки адгезии. Используя НМГ на экспериментальных животных, мы добиваемся продления их жизни. Кроме того, гепарины могут вмешиваться в биологические процессы опухоли на разных этапах ее существования и препятствовать ее росту.

Сравнить эффективность НМГ и нефракционированного гепарина (НГ) мы смогли в ходе очередного клинического исследования, в котором приняли участие пациенты с распространенными опухолевыми заболеваниями, но не имеющие тромбозов и эмболий. Общая выживаемость имела положительную тенденцию. В ходе эксперимента была выдвинута гипотеза, что гепарин не имеет антиметастатического действия у больных с обширными метастазами. Параллельно было доказано специфическое повышение уровня общей выживаемости онкологических больных, в схему лечения которых был включен НМГ по сравнению с группой пациентов, получавших НГ. Такой клинический эффект можно попытаться объяснить с биохимической точки зрения. НМГ связываются с белками плазмы и эндотелием значительно слабее, а меньшая фиксация на макрофагах объясняет снижение их разрушения в печени по сравнению с НГ. Надежно предсказуемый антикоагулянтный эффект позволяет назначать НМГ в стандартных дозировках без лабораторного контроля свертывания, за исключением больных с почечной недостаточностью или с низкой массой тела.

В исследованиях на животных НМГ вызывал меньше геморрагических осложнений по сравнению с НГ, и этому есть несколько объяснений. Во-первых, за счет более слабого связывания с тромбоцитами он вызывает меньшее повреждение их функций. Во-вторых, в отличие от НГ, НМГ не повышает проницаемости сосудов. В-третьих, вследствие сниженного связывания с эндотелием и фактором Виллебранда НМГ в меньшей степени влияет на взаимодействие тромбоцит – сосудистая стенка.

Таким образом, использование НМГ не требует лабораторного контроля, что делает их применение удобным не только для профилактики, но и лечения венозных тромбозов у амбулаторных пациентов; это особенно важно для улучшения качества жизни онкологических больных. Однако следует помнить, что различные НМГ имеют разный клинический эффект, а их профили безопасности и эффективности не могут быть полностью экстраполированы от одного препарата к другому.

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Прежде чем рассмотреть профилактические мероприятия, отметим, что оперативные вмешательства у больных с неоплазиями увеличивают вероятность тромбоэмболических осложнений. Длительная иммобилизация больных, вызывающая стаз крови и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей, значительно активирует систему свертывания. По мнению некоторых специалистов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов или тромбоэмболий у больных с опухолями следует относить к категории высокого риска этих осложнений, сопоставимого с ортопедическими вмешательствами. Для этой группы пациентов стандартом считается профилактическое применение гепарина.

Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых уже отмечались тромбозы, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений, поэтому им часто проводят вторичную противотромботическую профилактику. При этом терапию, как правило, начинают с применения гепарина и в дальнейшем, если есть необходимость продолжительного поддержания гипокоагуляционного состояния крови, назначают непрямые антикоагулянты перорально. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей, с высоким риском тромбозов. В то же время больные с неоплазиями представляют собой особую группу с точки зрения как эффективности, так и токсичности стандартных методов лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. Общая эффективность первичной и вторичной противотромботической профилактики у них, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных в общей популяции. Профилактическое назначение непрямых антикоагулянтов у больных с неоплазиями менее эффективно.

Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушения питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводят к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2-3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии, требует постоянного лабораторного контроля уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом. Альтернативой непрямым антикоагулянтам могут стать НМГ, которые имеют благоприятный профиль лекарственных взаимодействий и могут эффективно применяться у больных, резистентных к терапии антивитаминами К. Можно сделать вывод о большей эффективности НМГ в профилактике повторных тромбоэмболических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями по сравнению с непрямыми антикоагулянтами без повышения риска геморрагических осложнений.

Таким образом, рак является явным фактором риска развития тромбоэмболических осложнений у больных. Повторные тромбозы и тромбоэмболии чаще встречаются у больных с онкологическими заболеваниями. Больным с неоплазиями нужна более длительная послеоперационная антикоагулянтная терапия по сравнению с пациентами, не имеющими опухолевых заболеваний. В профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с неоплазиями достигнуты существенные успехи, и продолжающиеся научные исследования еще раз подтверждают взаимосвязь между биологией опухоли и системой гемостаза.

Источники: http://www.medical-enc.ru/4/gemostaz/rak-i-tromboz.shtml, http://cyberleninka.ru/article/n/trombozy-i-tromboembolii-v-onkologii-sovremennyy-vzglyad-na-problemu, http://www.health-ua.org/faq/onkologiya/2488.html